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  干眼癥（Dry eye disease, DED）是一種以淚液穩(wěn)態(tài)失衡、眼表慢性炎癥為核心特征的全球性眼表疾病，其發(fā)病率因電子屏幕過(guò)度使用等因素持續(xù)攀升，嚴(yán)重影響患者視力與生活質(zhì)量。DED 的病理機(jī)制形成了氧化應(yīng)激-炎癥的惡性循環(huán)：淚膜不穩(wěn)定引發(fā)的高滲環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)眼表活性氧（ROS）過(guò)量積累，進(jìn)而激活促炎因子釋放，造成角膜上皮損傷、杯狀細(xì)胞丟失，進(jìn)一步加劇淚液分泌異常與炎癥反應(yīng)。

  目前臨床一線治療以人工淚液潤(rùn)滑和環(huán)孢素A 等抗炎藥物為主，但存在一定局限性：眼表黏液層、角膜上皮等生理屏障導(dǎo)致藥物滯留時(shí)間短、生物利用度低，需頻繁給藥；且單一藥物難以同時(shí)阻斷氧化應(yīng)激與炎癥的多重病理環(huán)節(jié)，治療效果有限。開(kāi)發(fā)兼具長(zhǎng)效眼表滯留、ROS 清除、抗炎修復(fù)的多功能治療體系，成為突破 DED 臨床治療瓶頸的關(guān)鍵方向。天然多酚類物質(zhì)因優(yōu)異的抗氧化與抗炎活性備受關(guān)注，但其水溶性較差、酚羥基含量低導(dǎo)致的生物活性受限問(wèn)題，阻礙了其臨床轉(zhuǎn)化。

  近日，上海交通大學(xué)王寅教授與浙江大學(xué)韓海杰研究員團(tuán)隊(duì)合作在Nature Communications上發(fā)表了題為“Self-polymerized Polyphenol-based Platform for the Management of Dry Eye Pathogenesis” 的研究論文，上海交通大學(xué)博士研究生王子昕、浙江大學(xué)碩士研究生呂澤恩為論文共同第一作者。該研究開(kāi)發(fā)了一種基于迷迭香酸自聚合的多酚基納米滴眼液（s-RHC NPs），通過(guò)透明質(zhì)酸（HA）模板調(diào)控、鈰離子共組裝及巰基化修飾，實(shí)現(xiàn)了眼表黏附性、抗氧化、抗炎與上皮修復(fù)等功能的多效整合。在苯扎氯銨（BAK）誘導(dǎo)的蒸發(fā)型干眼和東莨菪堿（SCOP）誘導(dǎo)的水液缺乏型干眼兩種小鼠模型中，該納米平臺(tái)展現(xiàn)出優(yōu)于臨床藥物環(huán)孢素 A（Restasis®）的治療效果，為干眼癥的綜合治療提供了新型多酚基納米策略。

  研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)天然多酚的應(yīng)用瓶頸和DED 的多重病理特征，設(shè)計(jì)了自聚合、共組裝、巰基化的三步制備策略，構(gòu)建了單分散的 s-RHC NPs 納米復(fù)合體，并從理化特性、體外功能到體內(nèi)療效進(jìn)行了系統(tǒng)驗(yàn)證（圖1）。

圖1. s-RHC納米顆粒的制備流程及干眼癥治療機(jī)制示意圖

1. s-RHC NPs 的設(shè)計(jì)與理化特性表征（圖2）

  團(tuán)隊(duì)首先以高碘酸鈉為氧化引發(fā)劑，對(duì)迷迭香酸（RosA）進(jìn)行氧化自聚合得到聚迷迭香酸（pRosA），并引入 HA 作為模板提高聚合產(chǎn)物的穩(wěn)定性，再與鈰離子（Ce3?）共組裝形成 RHC NPs；隨后通過(guò)縮合反應(yīng)在 RHC NPs 表面修飾巰基基團(tuán)，得到不同巰基含量的 s-RHC NPs（s₁/s₂/s₃-RHC）。結(jié)果顯示，s₂-RHC（后續(xù)簡(jiǎn)稱 s-RHC） 表現(xiàn)出最優(yōu)的黏蛋白結(jié)合能力，且?guī)�基修飾未降低其抗氧化活性。

  X 射線光電子能譜（XPS）證實(shí) s-RHC NPs 中 Ce 以 Ce3?（78.9%）和 Ce??（21.1%）雙價(jià)態(tài)存在，借助 Ce3?/Ce??的氧化還原循環(huán)實(shí)現(xiàn) ROS 清除；體外抗氧化實(shí)驗(yàn)表明，s-RHC NPs 對(duì)多種自由基 展現(xiàn)出濃度依賴的清除能力。同時(shí)，s-RHC NPs 在 ROS 微環(huán)境中會(huì)發(fā)生形貌響應(yīng)性變化，在表面逐漸形成小尺寸氧化鈰顆粒，顯著增加比表面積，進(jìn)一步增強(qiáng)抗氧化效能。

圖2. s-RHC納米顆粒的表征分析

2. 巰基化修飾實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效眼表黏附與細(xì)胞內(nèi)吞（圖2+圖3）

  為實(shí)現(xiàn)眼表長(zhǎng)時(shí)間滯留，研究團(tuán)隊(duì)利用巰基與黏蛋白中的二硫鍵進(jìn)行交換反應(yīng)，增強(qiáng)該納米復(fù)合體的黏膜黏附性。納米顆粒追蹤分析（NTA）顯示，RHC NPs 在黏蛋白溶液中自由擴(kuò)散，而 s-RHC NPs 運(yùn)動(dòng)受限，均方位移（MSD）和有效擴(kuò)散系數(shù)（Deff）顯著降低；體內(nèi)滯留實(shí)驗(yàn)證實(shí)，熒光標(biāo)記的 s-RHC NPs 在小鼠眼表的滯留時(shí)間超過(guò) 20 min，熒光強(qiáng)度是游離熒光素的 4.5 倍、RHC的 2.3 倍，證實(shí)巰基化修飾能增強(qiáng)黏附作用。

  同時(shí)，團(tuán)隊(duì)通過(guò)人角膜上皮細(xì)胞（HCECs）跨膜模型驗(yàn)證了 s-RHC NPs 的細(xì)胞內(nèi)吞特性：其與黏蛋白的二硫鍵結(jié)合具有可逆性，初期內(nèi)吞受抑制但后期可恢復(fù)至與 RHC NPs 相當(dāng)?shù)乃剑抑饕ㄟ^(guò)巨胞飲和小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞，為后續(xù)胞內(nèi)功能發(fā)揮奠定基礎(chǔ)。

3. s-RHC NPs 的體外抗氧化性能與細(xì)胞保護(hù)作用（圖3）

  在H?O?誘導(dǎo)的 HCECs 氧化應(yīng)激模型中，s-RHC NPs 能顯著清除胞內(nèi) ROS，降低丙二醛（MDA，脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物）水平，同時(shí)使超氧化物歧化酶（SOD）活性恢復(fù)至正常水平。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，s-RHC NPs可有效抑制 H?O?誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，活細(xì)胞比例顯著高于游離的 RosA 或 Ce3?單藥處理組。

  轉(zhuǎn)錄組學(xué)（RNA-seq）和蛋白質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步揭示了其分子機(jī)制：s-RHC NPs 顯著下調(diào)p53 信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路及細(xì)胞應(yīng)激 / 凋亡相關(guān)基因（PPP1R15A、JUN、GADD45A），上調(diào)抗凋亡的 BCL-2 家族基因；亞細(xì)胞定位分析顯示，差異蛋白主要分布于細(xì)胞核（34.18%），且 γ-H2A.X（DNA 雙鏈斷裂標(biāo)志物）熒光焦點(diǎn)減少 80.5%，證實(shí) s-RHC NPs 具有細(xì)胞核保護(hù)作用，有效緩解 ROS 介導(dǎo)的 DNA 損傷。

圖3. s-RHC 納米顆粒的內(nèi)吞機(jī)制探究及抗氧化性能分析

4. s-RHC NPs 介導(dǎo)巨噬細(xì)胞 M1 向 M2 復(fù)極化，發(fā)揮抗炎作用（圖4）

  巨噬細(xì)胞的M1 型促炎表型在 DED 的炎癥惡性循環(huán)中起關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)利用 LPS 誘導(dǎo)的 RAW264.7 巨噬細(xì)胞模型驗(yàn)證了 s-RHC NPs 的免疫調(diào)節(jié)功能。結(jié)果顯示，s-RHC NPs 可被巨噬細(xì)胞通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞和微胞飲攝取，并使巨噬細(xì)胞從 M1 型的不規(guī)則多邊形轉(zhuǎn)變?yōu)?M2 型的梭形；流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)，s-RHC NPs 處理后 M2/M1 表型比值顯著升高，優(yōu)于游離的 RosA 和 Ce3?。

  進(jìn)一步機(jī)制研究表明，s-RHC NPs 可顯著降低促炎因子 TNF-α、IL-6 的分泌和一氧化氮（NO）的生成，同時(shí)上調(diào)抗炎因子 TGF-β 的表達(dá)；免疫熒光染色顯示，其能抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，升高精氨酸酶 1（Arg1）水平，證實(shí)其可通過(guò)巨噬細(xì)胞 M1向M2 復(fù)極化阻斷炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，且能緩解炎癥引發(fā)的繼發(fā)性氧化應(yīng)激。

圖4. s-RHC 納米顆粒的抗炎性能分析

5. s-RHC NPs 在兩種干眼小鼠模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)治療效果（圖5+圖6）

  最后，該團(tuán)隊(duì)在BAK（蒸發(fā)型）和 SCOP（水液缺乏型）兩種小鼠干眼模型中，以臨床藥物 Restasis®為對(duì)照，證實(shí)了 s-RHC NPs 的卓越療效。該制劑不僅能快速修復(fù)角膜損傷（3天顯著改善，7天基本恢復(fù)），還顯著延長(zhǎng)了淚膜破裂時(shí)間，效果均優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組。組織學(xué)分析顯示，s-RHC NPs 有效恢復(fù)了角膜上皮厚度與杯狀細(xì)胞數(shù)量，緩解了淚腺萎縮及炎癥浸潤(rùn)；同時(shí)通過(guò)顯著降低眼表 ROS、MMP-9 和 IL-6 水平，減少了細(xì)胞凋亡，展現(xiàn)出全面的抗炎與組織保護(hù)能力。

圖5. s-RHC納米顆粒在BAK蒸發(fā)型干眼癥模型中的治療效果探究

圖6. s-RHC納米顆粒在SCOP水液缺乏型干眼癥模型中的治療效果探究

  本研究成功構(gòu)建了一種基于迷迭香酸自聚合的多酚基納米平臺(tái)s-RHC NPs，通過(guò) HA 模板調(diào)控解決了天然多酚聚合產(chǎn)物尺寸和形貌不均一的問(wèn)題，Ce3?的引入實(shí)現(xiàn)了抗氧化與交聯(lián)的雙重功能，巰基化修飾則顯著提升了眼表黏附性，最終實(shí)現(xiàn)黏附、抗氧化、抗炎、修復(fù)的多效協(xié)同。該納米復(fù)合體在兩種干眼小鼠模型中均展現(xiàn)出優(yōu)于臨床藥物 Restasis® 的治療效果，其核心優(yōu)勢(shì)在于：1）突破了天然多酚水溶性差、活性低的瓶頸，通過(guò)自聚合增強(qiáng)抗氧化與抗炎活性；2）實(shí)現(xiàn)了眼表長(zhǎng)效滯留，提高了生物利用度，減少給藥頻率；3）多靶點(diǎn)阻斷 DED 的氧化應(yīng)激 - 炎癥惡性循環(huán)，而非單一環(huán)節(jié)干預(yù)；4）制備工藝簡(jiǎn)便，采用自聚合與共組裝策略，契合綠色化學(xué)理念。

  研究也存在一定的局限性：目前僅在小鼠模型中驗(yàn)證了療效，后續(xù)需在更接近人眼生理的大動(dòng)物模型（如兔、猴）中進(jìn)一步驗(yàn)證；其次，該納米平臺(tái)為局部滴眼給藥，尚未探索其對(duì)干眼全身相關(guān)病理環(huán)節(jié)的調(diào)控作用。

  盡管如此，該研究為干眼癥的治療提供了新型多酚基納米策略，其天然多酚自聚合的設(shè)計(jì)思路可拓展至其他酚類化合物，為開(kāi)發(fā)更多針對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)疾病的多功能納米平臺(tái)奠定基礎(chǔ)；同時(shí)，巰基化修飾增強(qiáng)眼表黏附的策略，也為其他眼用納米制劑的設(shè)計(jì)提供參考。未來(lái)可通過(guò)進(jìn)一步的劑型優(yōu)化（如凝膠、眼膏）提升其滯留效果，并結(jié)合臨床需求開(kāi)展制劑的產(chǎn)業(yè)化研究，推動(dòng)其向臨床轉(zhuǎn)化。

  本研究得到了浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2024C03073）、國(guó)家自然科學(xué)基金（22375128、82572387、82271064、22105126）、浙江省自然科學(xué)基金（LR23H120001）等項(xiàng)目的資助。

  原文鏈接 https://www.nature.com/articles/s41467-026-70388-1

作者簡(jiǎn)介

  王寅，博士生導(dǎo)師，入選上海市海外高層次人才引進(jìn)計(jì)劃，上海藥學(xué)會(huì)藥劑學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，長(zhǎng)期從事硫化氫釋放材料的相關(guān)研究，以第一作者（含共同一作）、通訊作者（含共同通訊）論文在Nature Communications、Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition、Biomaterials、Nano Letters、Advanced Drug Delivery Reviews等國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表SCI論文49篇，入選ACS Editors’Choice文章一篇，ESI熱點(diǎn)文章一篇，高被引文章兩篇，封面文章亮點(diǎn)展示兩次，總引用4400余次，其中他引4100余次，H因子38。主持國(guó)家自然科學(xué)基金兩項(xiàng)，上海市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目一項(xiàng)等項(xiàng)目，獲得中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)1項(xiàng)，Chemical Communications Emerging Investigators 2024，美蘭湖優(yōu)秀青年學(xué)者報(bào)告獎(jiǎng)等榮譽(yù)與獎(jiǎng)勵(lì)。

  韓海杰，博士生導(dǎo)師，浙江省杰出青年基金獲得者，中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)眼科生物材料及器械分會(huì)委員，并入選省科協(xié)青年人才托舉培養(yǎng)項(xiàng)目。主要研究領(lǐng)域?yàn)獒槍?duì)重要致盲眼病的生物醫(yī)用材料的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。以通訊/第一作者在Science Advances, Nature Communications, Advanced Science, Journal of the American Chemical Society, ACS Nano, Advanced Drug Delivery Reviews等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文近40篇，6篇論文入選ESI高被引論文，1篇論文入選熱點(diǎn)論文；以第一申請(qǐng)人獲得國(guó)家發(fā)明專利3項(xiàng)，其中2項(xiàng)已轉(zhuǎn)化；作為負(fù)責(zé)人主持承擔(dān)了包括國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2項(xiàng)）和青年基金、浙江省“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目、浙江省杰出青年基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目子課題等8項(xiàng)國(guó)家及省部級(jí)項(xiàng)目，及各類科研項(xiàng)目共計(jì)20余項(xiàng)。是國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金面上/青年項(xiàng)目等多個(gè)項(xiàng)目的評(píng)審專家。