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  近日，東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院葛麗芹教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科劉玲教授、南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉方舟教授，在國際著名期刊《Research》上發(fā)表了題為“Microbubble-Templated Immunoactive Metal-Phenolic Capsules for Drug Delivery and Enhanced Cancer Immunotherapy”的研究文章。該研究開發(fā)了一種具有pH響應(yīng)特性的免疫活性金屬多酚微膠囊（DmTFH），用于協(xié)同藥物遞送和免疫調(diào)節(jié)。此平臺以pH響應(yīng)的方式釋放阿霉素（DOX），并在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)活性氧物質(zhì)積累，從而增強(qiáng)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。這種ICD效應(yīng)結(jié)合膠囊直接刺激樹突狀細(xì)胞（DCs）的作用以及由膠囊激活的M1型巨噬細(xì)胞的旁分泌信號，共同促進(jìn)DC成熟。體內(nèi)雙側(cè)腫瘤模型顯示，DmTFH顯著抑制了原發(fā)性和遠(yuǎn)端腫瘤的發(fā)展，并明顯延遲了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。流式細(xì)胞術(shù)分析證實(shí)了局部和全身免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，特征在于淋巴結(jié)內(nèi)DC成熟度增加以及腫瘤和脾臟中活化的CD8⁺和CD4⁺ T細(xì)胞浸潤增多。該研究構(gòu)建的免疫活性微膠囊通過載體固有的免疫調(diào)節(jié)和化療的協(xié)同作用增強(qiáng)了DOX的免疫治療效果，為腫瘤聯(lián)合治療提供了一種有前景的方法。

  在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種負(fù)載DOX的免疫活性金屬多酚膠囊（稱為DmTFH），該膠囊釋放DOX以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的ICD，并與包括DCs和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞相互作用，逆轉(zhuǎn)免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，從而協(xié)同增強(qiáng)癌癥免疫治療。首先，DOX通過靜電相互作用吸附到帶負(fù)電荷的甘露糖糖化的牛血清白蛋白（mBSA）上。然后，通過超聲處理生成載DOX的mBSA微氣泡（MBs），隨后將其用作膠囊制備的模板。接下來，在這些MBs的表面組裝了一個(gè)由Fe（III）、單寧酸（TA）和兒茶酚修飾的透明質(zhì)酸（HADA）形成的金屬多酚網(wǎng)絡(luò)（MPN）。隨著MBs內(nèi)的空氣自然逸出，具有治療和免疫調(diào)節(jié)特性的DOX和mBSA被保留在膠囊內(nèi)，形成了同時(shí)具備藥物遞送和免疫調(diào)節(jié)能力的負(fù)載DOX的金屬多酚膠囊。研究進(jìn)一步揭示了DmTFH在增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞死亡方面的效果及其潛在機(jī)制，并深入探討了DmTFH介導(dǎo)的DCs成熟所涉及的多個(gè)途徑，包括化療藥物誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡增強(qiáng)抗原呈遞、mBSA模板直接激活DCs、以及M1型巨噬細(xì)胞的旁分泌信號刺激DCs成熟（圖2）。最后，采用雙側(cè)腫瘤模型評估了DmTFH在體內(nèi)的治療效果，流式細(xì)胞術(shù)分析證實(shí)了DmTFH誘導(dǎo)的強(qiáng)大局部和全身免疫反應(yīng)。總的來說，該研究展示了一種新型的基于MPN的膠囊，它通過化療和免疫療法的協(xié)同作用，利用載體的內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)特性克服了DOX在免疫治療中的局限性。

圖1. 以微氣泡為模板的免疫活性金屬多酚膠囊的組裝步驟示意圖，展示了DOX 在微氣泡表面的原位負(fù)載和金屬多酚網(wǎng)絡(luò)的組裝機(jī)制，以及腫瘤免疫治療的潛在機(jī)制。

（圖源Research）

圖2. 體外評價(jià)DmTFH誘導(dǎo)ICD死亡和免疫刺激效果。

（圖源Research）

  東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士生譚鑫為第一作者，葛麗芹教授、劉玲教授、劉方舟教授為共同通訊作者。

  原文鏈接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0752