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點評 | 陳學思院士（中國科學院長春應用化學所）

藥物載體的遞送瓶頸與系統性清除

  臨床藥物研發常面臨藥物系統毒性高、穩定性不足、靶向性有限以及生物利用度低等多重藥理學挑戰。遞送載體通過實現藥物的高效封裝、穩定保護與靶向遞送，有效破解上述難題，已成為當今生物醫藥領域的核心工具。近年來，高分子遞送材料（尤其是具備出色生物互作特性的材料，如PEG、PLGA）已在臨床普及應用，顯著推動了腫瘤靶向化療、mRNA疫苗、siRNA療法及基因遞送等多種前沿治療策略的轉化。然而，藥物載體經靜脈注射后普遍面臨嚴重的非選擇性系統清除問題，導致實際到達靶組織的有效劑量極低，嚴重限制了治療效果。盡管已知肝臟單核吞噬系統是介導該過程的主要細胞群體，但當前領域既缺乏安全且具有普適性的干預策略，也尚未建立能夠系統解釋其高效清除行為的機制框架。相關研究長期停留在現象描述但機制缺失的狀態，難以進一步實現實質性突破。

  北京時間2026年3月20日，中國科學技術大學王育才團隊在Science發表題為“Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors”的研究論文。汪沁、陳子琦和張國榮博士為文章共同第一作者，王育才、朱書和蔣為教授為本研究的通訊作者。

  研究團隊通過系統的多器官偶聯活體顯微成像和多平臺遞送體系驗證：藥物遞送過程本質上是材料與機體生理系統相互作用的結果，限制其遞送效率的關鍵環節來源于多器官之間的動態調控，而非僅僅單一材料參數的優化；通過干預新發現的遞送調控機制，可以廣譜性提升各類高分子載體材料的終端遞送效率與療效。這一認識將遞送問題從傳統“材料優化”范式提升至“系統調控”層面，為后續高分子載體材料的理性設計提供了新的理論指導框架。

文章簡介

機體清除藥物遞送載體的底層機制與調控策略

  該研究揭示了一條由腸道共生菌驅動、肝臟執行的藥物載體清除機制，該機制刺激并維持機體對外源載體材料的清除能力，使靜脈注射的高分子載體非選擇性地大量聚集于肝臟，導致藥物快速失活、降解、排泄。這種肝臟與病變組織競爭藥物攝取的行為，正是當前載體藥物臨床療效遠低于預期的重要原因。

  團隊在腫瘤模型和基因編輯模型中，充分驗證了該機制對于提升高分子載體遞送效率的指導意義。通過靶向干預該機制中核心環節，可顯著抑制肝臟對高分子載體的非特異性清除，從而在不改變材料本身特性的前提下，實現遞送效率和治療療效的穩定提升。本研究通過調控非靶器官功能，重塑靶器官對遞送載體的攝取效率，進而系統性提升整體遞送效能，推動遞送調控研究從單一器官的局部調控模式，向多器官協同的整體調控模式實現跨越。

  總體而言，團隊證實了團隊證實了該清除調控機制作為跨器官網絡的關鍵節點，對高分子載體遞送效率具有決定性的核心作用。該研究不僅揭示了影響遞送效率的關鍵系統性機制，也重塑了材料領域對體內遞送問題的基本認知邊界，為精準腫瘤治療與基因治療等依賴高效體內遞送的前沿技術提供了新的解決路徑。

核心數據簡介

  團隊發現，清除小鼠腸道共生菌可顯著提升多類載體向腫瘤組織的遞送效率，包括聚合物納米顆粒、脂質納米顆粒（LNP）、脂質體、白蛋白納米顆粒（圖1），并且這種遞送效率的提升可直接轉化為多種抗腫瘤治療策略的療效增強。例如，聯合腸道菌清除與納米化療藥物處理，可顯著提高晚期結腸癌、晚期乳腺癌、晚期黑色素瘤小鼠對化療的響應性；相比之下，單獨應用納米化療藥物僅在早期階段抑制腫瘤生長，對生存獲益有限。通過對多模型、多載體、多藥物的分析，腸道共生菌清除可將各類化療藥物的抗腫瘤療效提升5倍以上。除腫瘤治療外，腸道菌清除可顯著增強高分子載體介導的多器官體細胞基因編輯效率，并提高基于mRNA的蛋白替代療法的治療效果，進一步支持該調控機制在不同技術體系中的廣泛適用性。藥代動力學分析表明，腸道菌清除能夠顯著延長多類載體的體內循環時間，從而系統性提高其終端遞送效率。這些結果表明，腸道共生菌在生理穩態下對載體的體內遞送具有普遍性的抑制作用。

圖1、腸道共生菌缺失可廣譜性提高各類載體的血液循環能力，從而顯著增強載體的系統性遞送效率與相關療法的療效。

  為解析腸道共生菌調控載體體內循環的機制，團隊開發了一套基于活體成像的單細胞形態及載體定量分析系統，實現了在活體水平對載體與細胞之間動態互作過程的實時追蹤（圖2）。基于該分析平臺，團隊構建了肝臟吞噬細胞在不同生理狀態下的行為與形態學全景圖譜，定量揭示了腸道共生菌對肝臟吞噬細胞功能狀態的調控作用，發現腸道菌清除可顯著抑制肝臟吞噬細胞對各類載體的攝取能力（下降幅度最高可達70%），并誘導其發生顯著的形態學重塑和表型轉變。以上結果表明，肝臟吞噬細胞的穩態吞噬功能依賴于腸道菌的持續調節。

圖2、使用活體成像研究高分子載體的體內轉運與生物互作過程。

  進一步的，一條完整的腸—肝—遞送調控軸得到了系統解析：腸道共生菌持續激活腸道上皮內分泌系統，促進并維持血清素的產生與分泌；血清素作用于肝臟吞噬細胞，維持其穩態活化狀態并增強其對載體的吞噬能力；在器官水平，肝臟吞噬細胞介導了肝臟對載體的高效非選擇性清除，從而降低其體內循環能力并限制其向靶組織的有效遞送。這一跨器官調控軸從機制上揭示了載體“非特異性清除”現象的生物學基礎，將其從經驗性觀察上升為可被系統解析與調控的內在過程，并為突破遞送效率瓶頸提供了明確的干預靶點與理論依據。

  在應用層面，針對血清素信號軸的干預為提升體內遞送效率提供了一種無需改造材料本身的普適性策略。無論是通過藥理學手段阻斷血清素刺激信號，還是通過飲食限制其前體色氨酸的攝入，均可有效抑制肝臟吞噬細胞介導的非特異性清除，從而系統性延長載體循環時間并增強其靶向遞送能力，在多種治療模型中實現顯著的療效提升（圖3）。

圖3、靶向干預血清素信號軸可顯著增強各類載體的系統性遞送效率與相關療法的療效。

  相關成果在線發表在Science 391, eadu7686 (2026). DOI: 10.1126/science.adu7686。

【點評】陳學思院士（中國科學院長春應用化學所）：

  長期以來，高分子藥物遞送材料以“材料屬性驅動”為核心路線，研究者通過調控材料結構、組成及組裝行為優化載體性能，這一思路在以聚乳酸及其衍生體系為代表的可降解高分子材料研究中成效顯著，為遞送技術發展奠定了基礎。為進一步提升體內遞送效率，除了持續進行材料結構的優化，還應關注材料設計與體內行為之間的關聯。尤其是在復雜生理環境中，遞送材料需跨越多層級復雜的生理屏障，導致單一材料參數與最終遞送效率之間往往缺乏穩定且可預測的內在關系，成為制約高分子等遞送體系進一步發展的關鍵科學問題。

  該項工作的重要意義，在于從非材料優化視角拓展了設計邏輯：載體體內行為是材料與生理系統動態作用的結果，而非材料屬性單向決定。作者證實，載體清除與分布受跨器官調控網絡影響，可通過調控非靶器官改變載體體內命運，這一發現拓展了設計空間，使材料設計升級為結構與體內環境協同調控的綜合策略。從臨床應用需求來看，未來高分子遞送材料設計，既要堅守結構、降解性等核心基礎，也要考慮材料在生理環境中的動態響應及與多器官的耦合關系，其性能由結構與環境共同塑造。這一理念轉變將推動遞送材料從“結構導向”走向“系統導向”，促進材料科學與生命科學跨學科協同，突破技術瓶頸。

  總體而言，該工作深化了對遞送過程的認知，普適性地將傳統材料的遞送能力提升到更高水平，為高分子材料在核酸藥物、精準治療中的應用提供了新路徑，對領域高質量發展具有引領作用。

  論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686