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  抗腫瘤材料通常被設計為直接殺傷腫瘤細胞。然而，現有研究大多將其視為僅能發揮一次性作用的工具，其療效高度依賴于局部累積劑量。如何使材料的作用不再局限于單次殺傷，而是在腫瘤微環境中實現持續、級聯擴增式的效應，仍是當前面臨的挑戰。

  近日，中國科學院長春應用化學研究所陳學思、丁建勛團隊報道了一種陽離子聚氨基酸材料EG₄₅-_D-K-_D-pYA。該材料可在腫瘤細胞/組織內部發生原位自組裝，誘導微泡生成，并觸發一種可持續擴展的級聯旁觀者殺傷效應（圖1）。

  2026年1月6日，相關工作以“A Tumor-Selective Self-Assembling Network of Poly(amino acid) Induces Cascading Bystander Cytotoxicity through Microvesicle Fission Amplification”為題發表在《Journal of the American Chemical Society》上。

圖1.腫瘤響應性陽離子聚氨基酸EG₄₅-_D-K-_D-pYA在體內自組裝形成陽離子網絡，誘導腫瘤細胞釋放微泡，并通過微泡的多代傳遞實現級聯旁觀者殺傷效應，同時自組裝形成的類細胞外基質結構能夠有效抑制腫瘤轉移。

  在腫瘤高表達的堿性磷酸酶（ALP）催化下，EG₄₅-_D-K-_D-pYA的磷酸酯鍵斷裂，引發二級結構轉變——β-折疊含量從40.6%顯著提升至83.3%，同時材料表面電荷發生反轉，ζ電位由-4.95 mV轉變為+25.0 mV。這一協同變化驅動體系從分散的納米顆粒狀態轉變為連續的三維陽離子網絡結構（圖2）。該網絡首先富集于腫瘤細胞膜，繼而作用于線粒體與細胞核等關鍵細胞器，導致細胞內活性氧（ROS）水平急劇上升，破壞細胞穩態并最終誘導腫瘤細胞死亡。在此過程中，受損腫瘤細胞釋放出大量微泡（圖3）。這些微泡富含陽離子聚氨基酸材料以及細胞膜、線粒體和細胞核相關成分，具有較高的正電性（ζ電位約+32.9 mV）與顯著生物活性。進一步研究顯示，微泡可被鄰近腫瘤細胞選擇性攝取，并在受體細胞中誘導新一代微泡生成（圖4），從而在腫瘤細胞群體中形成跨越多代的級聯傳遞殺傷效應。在代際傳遞過程中，微泡表面正電性逐漸下降，其攜帶的ROS水平于第二代（P2）達到峰值后開始衰減，對應的旁觀者殺傷效應在P0至P4代中分別表現為約53%、29%、36%、25%和7%的細胞抑制率，揭示了一種受ROS與表面電荷協同調控的非線性級聯衰減過程。與此同時，在組織層面，自組裝形成的三維陽離子網絡可模擬類細胞外基質結構，作為物理屏障抑制腫瘤細胞的遷移與轉移，從而協同實現持續的腫瘤生長抑制與轉移控制。

圖2. 在37 °C條件下，EG₄₅-_D-K-_D-pYA（10.0 mg mL^-1）經ALP（10.0 U·mL^-1）催化反應不同時間（0、3、6和24 h）后的冷凍掃描電子顯微鏡（cryo-SEM）圖像。

圖3. 4T1細胞經EG₄₅-_D-K-_D-pYA處理后，分別于3、6、12及24 h拍攝的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像顯示了微泡（MV）隨時間的形成過程。

圖4. 微泡形成過程的動態檢測及組分分析。（A）DiI標記的微泡（紅色）與DiO標記的4T1細胞（綠色）共孵育后，在5、10、15和20 min時間點拍攝的時間序列共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像，展示了二者間的動態相互作用過程。細胞核經Hoechst染色（藍色）。（B,C）經微泡處理的4T1細胞CLSM成像顯示：JC-1染色中，紅色熒光代表線粒體膜電位較高的JC-1聚集體，綠色熒光代表膜電位降低的JC-1單體，表明線粒體膜電位發生改變；DCFH-DA染色顯示細胞內ROS水平升高。

  該研究獲得國家自然科學基金、吉林省科技發展計劃項目及中國科學院青年創新促進會的支持。

  此項工作是該團隊在聚氨基酸活體自組裝體系研究基礎上的進一步拓展。此前，團隊圍繞酶響應聚氨基酸的精確合成與結構演化，構建了可在生理條件下發生自組裝轉變的聚氨基酸模型，為理解分子結構、二級構象與組裝形態之間的關聯奠定了基礎（Nano Today 2024, 56, 102222）。在本研究中，團隊通過對聚氨基酸結構進行功能化設計，引入陽離子氨基酸單元，意外發現材料在腫瘤細胞內自組裝過程中可誘導大量微泡原位生成，并對這一現象進行了系統探索與巧妙利用。這一發現生動展現了材料與生物系統相互作用的復雜性——在真實的生命環境中，材料行為常超出預期，而正是這些“意外”為科學研究帶來持續的驚喜與新的應用可能。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c09790