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  蛋白質(zhì)類藥物在癌癥治療中發(fā)揮著愈加重要的作用。然而蛋白質(zhì)類藥物具有特定的缺陷，如不具有腫瘤選擇性，在細(xì)胞和組織內(nèi)的滲透性差，有較大的副作用等，限制了其在癌癥治療中的應(yīng)用。如何對蛋白質(zhì)類藥物進(jìn)行修飾以解決以上問題，是當(dāng)前癌癥治療領(lǐng)域的重要研究方向。

圖1. GOX-P(DEGMA-co-DPA)的合成、自組裝為納米顆粒(a)，及對溫度和pH值的響應(yīng)(b)。

  近期，北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系高衛(wèi)平教授團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)口腔醫(yī)院鄧旭亮教授團(tuán)隊篩選出了一種新型的溫敏酸敏型高分子修飾的蛋白質(zhì)藥物，極大的改善了原藥的性能：修飾后的藥物具有較高的腫瘤選擇性和在腫瘤內(nèi)的滲透性，低副作用；應(yīng)用于癌癥的饑餓、氧化及免疫治療，具有顯著增強(qiáng)的療效。

  該研究采用葡萄糖氧化酶（GOX）作為原型藥物，它可以消耗腫瘤內(nèi)的葡萄糖，并產(chǎn)生過氧化氫，通過饑餓及氧化作用協(xié)同殺死癌細(xì)胞。修飾后的藥物（GOX-P(DEGMA-co-DPA)），包含具有溫敏性的聚（二（乙二醇）甲醚甲基丙烯酸酯）（PDEGMA），及具有酸敏性的聚（2-（二異丙基氨基）乙基甲基丙烯酸酯）（PDPA），因而同時具有溫敏及酸敏特性。溫敏特性便于藥物的純化。酸敏性對于改善藥物的性能有重要的意義：在偏酸性的腫瘤微環(huán)境內(nèi)，酸敏性的PDPA被質(zhì)子化從而帶正電荷，更易被癌細(xì)胞吸收從而殺死腫瘤細(xì)胞；同時促進(jìn)轉(zhuǎn)吞作用，實現(xiàn)在腫瘤組織內(nèi)部的深入。另外，在腫瘤內(nèi)部，帶正電荷的PDPA與帶負(fù)電的GOX能夠形成納米顆粒，阻止了大的聚集物的形成；相反，在腫瘤周邊正常組織的中性環(huán)境下，GOX-P(DEGMA-co-DPA)會形成大的聚集物，從而阻止藥物在正常組織內(nèi)的滲透，降低副作用。

  論文下載鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202209765

  該工作是團(tuán)隊近期關(guān)于抗癌藥物修飾及藥物遞送方向的最新進(jìn)展之一。高衛(wèi)平教授團(tuán)隊致力于蛋白質(zhì)類抗癌藥物的高聚物或多肽修飾，以提高藥物療效，降低副作用，促進(jìn)藥物在臨床上的應(yīng)用。在過去的兩年中，團(tuán)隊已取得一系列開創(chuàng)性成果，如創(chuàng)新性地提出了蛋白質(zhì)藥物的定點原位聚合方法（JACS 2023, 145, 3, 1707–1713；Biomacromolecules 2022, 23, 11, 4834–4840；Nano Lett. 2022, 22, 20, 8294–8303，ACS Appl. Mater. Interfaces 2022, 14, 29, 32823–32835；ACS Appl. Mater. Interfaces 2021, 13, 1, 88–96），解決了傳統(tǒng)的聚乙二醇（PEG）化修飾存在的非定點偶聯(lián)、偶聯(lián)效率低的問題，并且通過對腫瘤微環(huán)境的響應(yīng)，極大提高了藥物的腫瘤滲透性；發(fā)展了類彈性蛋白多肽（ELP）的融合方法，合成的蛋白質(zhì)藥物-多肽偶聯(lián)物（Biomaterials 2021，264, 120447）達(dá)到1個月的蛋白質(zhì)零級釋放與腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋放（Adv. Sci. 2019, 1900586），顯著延長了循環(huán)半衰期。