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  侵襲性真菌感染的死亡率很高，尤其是腦膜炎。然而，目前臨床只有少數抗真菌藥物可用，且通常會產生嚴重的副作用，真菌耐藥性的迅速出現也限制了抗真菌治療的選擇。此外，血腦屏障（BBB）會阻止藥物進入大腦，使腦膜炎的治療更加困難。因此，這一全球性的健康挑戰迫切需要研究新型的抗真菌藥物。然而，由于真菌和哺乳動物細胞均為真核生物，導致難以發現低毒且高效的抗真菌劑；且治療真菌性腦膜炎需要抗真菌劑兼具血腦屏障穿透性能，這大大增加了研究難度。

  近期，劉潤輝教授課題組通過模擬細胞穿透肽多聚精氨酸的策略設計合成了側鏈胍基的聚噁唑啉分子，抗真菌活性甚至優于大多數臨床抗真菌藥物，且兼具高效的血腦屏障穿透性能，并在真菌系統感染和真菌性腦膜炎中表現出良好的治療效果，為腦膜炎治療藥物的研究提供了新思路。該成果以“Peptide-mimicking poly(2-oxazoline)s possessing potent antifungal activity and BBB penetrating property to treat invasive infections and meningitis”發表在Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c09240)。

  侵襲性真菌感染主要由三種主要真菌引起，包括念珠菌、隱球菌和曲霉菌，每年造成近200萬人死亡。中樞神經系統的侵襲性真菌感染尤其難以治療，并且與不可接受的高死亡率相關。例如，每年約有22萬隱球菌腦膜炎病例，18萬多人死亡。然而，大多數抗真菌藥物穿透血腦屏障的能力較差，治療腦膜炎的療效不佳。

  目前解決侵襲性真菌感染和腦膜炎的挑戰主要在于兩個方面：發現高效、低毒且不易產生耐藥性的化合物；同時提高化合物對血腦屏障的穿透能力。盡管付出了巨大的努力來研究高效、低毒的抗真菌化合物，但進展緩慢。此外，已經探索了許多方法來打破血腦屏障的限制，其中細胞穿透肽（CPPs）修飾被認為是一種有前途的方法，例如TAT肽和聚精氨酸。但由于偶聯反應的復雜性、偶聯物純化困難以及抗真菌效力的降低，導致該策略在腦膜炎治療應用上受到了阻礙。因此，迫切需要更有效的抗真菌化合物設計策略，以滿足高效抗真菌活性、高選擇性和穿透血腦屏障性能的要求。

圖 2 胍基化聚噁唑啉的體外抗真菌性能

圖 4  PGMeOx₁₀抗真菌成熟生物被膜活性

  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09240