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四川大學李繼遙教授/鄧怡研究員 Small：光響應生物異質結誘導免疫原性以防止感染復發并加速慢性創傷再生

2025-02-07 來源：高分子科技

動態治療利用活性氧物種（ROS）對抗細菌感染并增強固有免疫系統以治療細菌感染。如果ROS水平過低，則無法有效清除病原體并增強固有免疫。然而，ROS的過度積累可能會影響細胞內谷胱甘肽（GSH）水平，阻礙T細胞成熟和免疫記憶的建立。在此，設計了一種多功能的納米纖維膜，包含一個聚合物支架、MXene/CeO?生物異質結（MX@Ce bio-HJs）和乳酸氧化酶（Lox）來平衡ROS的產生，用于治療反復發作的細菌感染。在該系統中，MX@Ce bio-HJs在近紅外（NIR）激光下通過光動力治療（PDT）產生ROS，而Lox對創傷微環境的響應可發揮化學動力學治療作用，協同產生ROS以快速消滅細菌，增強樹突狀細胞識別和呈遞細菌片段的能力，并增強固有免疫。沒有NIR的情況下，MX@Ce bio-HJs表現出類過氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性，清除后續ROS積累，促進T細胞成熟以形成獲得性免疫記憶，抗擊反復發作的細菌感染。這項工作展示了在體抗擊細菌感染和反復發作感染的潛力，并為未來抗細菌療法的發展提供了靈感。

反復的細菌感染常常導致嚴重的疾病，如敗血癥、菌血癥、肺炎和心內膜炎，極端情況下甚至可能導致死亡。雖然抗生素是治療此類感染的常規方法，但其過度使用可能導致抗生素耐藥菌株的出現，包括多藥耐藥變種。免疫系統通過多種機制對抗細菌，包括吞噬作用、抗體介導的破壞以及補體介導的細菌膜裂解。成功激活的免疫系統，通過吞噬作用和破壞細菌完整性等方法，可以有效消除細菌并建立免疫記憶，從而治療反復發作的細菌感染。然而，持續的細菌感染導致免疫失調和逃逸，類似于癌癥。因此，必須有效地激活免疫系統來治療反復發作的細菌感染。

抗菌免疫治療是一種通過激活免疫系統治療細菌感染的方法，能夠生成活性氧物種（ROS）的治療方法顯示出了特別優秀的效果。氧化應激對免疫系統施加外部壓力并激活它。具體而言，ROS可以觸發免疫原性反應，促進淋巴細胞遷移，并增強樹突狀細胞（DCs）對細菌片段抗原的識別和呈遞。如果動態治療產生的ROS過少，則無法達到刺激免疫系統的目的。然而，ROS的過度積累可能影響細胞內谷胱甘肽（GSH）水平，阻礙T細胞成熟和免疫記憶的建立。因此，治療策略必須精確平衡ROS水平，以增強樹突狀細胞對細菌片段抗原的識別和呈遞，同時確保T細胞成熟不受阻礙。

示意圖. 光響應生物異質結（bio-HJs）誘導免疫原性以防止感染復發并加速慢性創傷再生。（a）P-MX@Ce-Lox膜的制造過程。（b）使用感染傷口的小鼠進行P-MX@Ce-Lox的體內抗菌和免疫微環境調節研究。

作為一種可變價金屬，CeO?納米粒子（NPs）在生理條件下能夠失去氧或獲得電子，從而形成氧空位。CeO? NPs通過Ce（III）和Ce（IV）之間的電子轉移本能地展示類似過氧化氫酶（CAT-like）和超氧化物歧化酶（SOD-like）活性，使其能夠清除ROS并防止ROS的過度積累。盡管CeO?具有清除ROS的能力，但它缺乏生成ROS以激活免疫系統的能力，因此不適合維持ROS平衡。因此，必須適當改性CeO?以使其能夠生成大量ROS，從而實現免疫激活。生物異質結（bio-HJs），通過連接兩個具有不同帶隙的半導體，已證明在癌癥和抗感染治療中具有有效的光動力治療（PDT）能力，其組件之間復雜而巧妙的電子相互作用賦予了其卓越的生成ROS能力。新興的二維納米材料MXene與CeO? NPs結合形成MXene/CeO?（MX@Ce）生物異質結。當暴露于近紅外光（NIR）時，MX@Ce bio-HJs發揮光熱治療（PTT）和PDT來引發抗菌效果，而不促進耐藥菌的產生。同時，ROS水平的增加增加了樹突狀細胞對抗原的識別和呈遞。NIR光源移除后，MX@Ce bio-HJs發揮CeO?的類過氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性，清除微環境中過量的ROS，促進T細胞的成熟，形成獲得性免疫記憶。然而，直接給藥的納米粒子可能對傷口有毒，因此需要使用傷口敷料作為載體。

MX@Ce生物異質結表征：(a) MX@Ce生物異質結的形成；(b) SEM圖像，(c) TEM圖像和(d) AFM圖像展示MXene納米片。(e) CeO?的SEM圖像；(f) SEM圖像，(g和h) TEM圖像，以及(i) HRTEM圖像展示MX@Ce。(j) MX@Ce的元素分布圖；(k) CeO?、MXene和MX@Ce的XRD圖譜；(l) CeO?、MXene和MX@Ce的拉曼光譜。

聚乳酸-共-羥基乙酸（PLGA）電紡納米纖維膜已被證明有助于多種細胞類型的生長，使其成為傷口敷料和組織支架的優異候選材料。PLGA膜可以在細胞內代謝環境中自發降解，形成乳酸。在此，將MX@Ce bio-HJs與PLGA納米纖維膜混合，并通過乳酸氧化酶（Lox）進行表面改性，生成一種多功能納米纖維膜（見Schema 1a）。在該系統中，納米纖維膜在NIR激光照射下產生PTT和PDT，同時Lox響應傷口微環境，發揮化學動力學治療（CDT），協同生成ROS以消滅細菌，而不促進耐藥性細菌的產生。生成的ROS增強了樹突狀細胞對細菌抗原的識別和呈遞，增強了固有免疫。NIR光源移除后，MX@Ce bio-HJs發揮CeO?的SOD-like和CAT-like活性，清除微環境中過量的ROS，從而促進T細胞的成熟，形成獲得性免疫記憶（見Schema 1b）。體內外實驗結果表明，該系統的滅菌效果及其誘導免疫原性的功能。RNA-seq結果表明，納米纖維膜能夠通過JAK-STAT信號通路、MAPK信號通路和NOD-like受體信號通路調節樹突狀細胞的成熟和分化。總之，本研究突顯了工程化免疫治療在抗擊原位細菌感染和反復發作的細菌感染方面的潛力，并為未來抗細菌療法的發展提供了參考。

納米纖維膜表征：(a) P-MX@Ce-Lox納米纖維膜的形成；(b) PLGA的SEM圖像，(c) P-MX@Ce的SEM圖像，(d-e) P-MX@Ce-Lox的SEM圖像（紅框代表MX@Ce）。(f) P-MX@Ce-Lox的元素分布圖；(g) PLGA和P-MX@Ce-Lox的XPS全譜；(h) O 1s、(i) Ti 2p、(j) Ce 3d的核心能級譜圖。

DFT理論計算結果：MXene（a）、CeO?（b）和MX@Ce（c）的結構；MXene（g）和MX@Ce（h）的電子帶隙結構；相應的狀態密度（d，e）。MX@Ce在z軸方向上的平面平均差分電荷密度?ρ（f）以及MX@Ce的差分電荷密度（k）。CeO?（i）和MX@Ce（j）的功函數；(l)和(m) CeO?和MX@Ce模型上的反應路徑。黑框代表·O??，粉色框代表H?O?。

體外抗菌和抗生物膜性能：(a, d) 使用多種材料處理的細菌菌落，其中部分材料包括NIR照射。(b, e) 金黃色葡萄球菌（S. aureus）和大腸桿菌（E. coli）的細菌存活率。(j) 使用不同材料培養的E. coli的SEM圖像，(k) 使用不同材料培養的S. aureus的SEM圖像。(i) 使用不同材料培養的E. coli和S. aureus的TEM圖像。LIVE/DEAD染色的共聚焦圖像，(g) S. aureus和E. coli。(c, f) 通過染色可視化的生物膜的典型圖片。(h) 使用樣品處理的生物膜的3D共聚焦圖像。(l) 抗菌性能的機制。數據以均值±標準差表示（n = 3）。

抗菌和傷口愈合評估：(a) 體內實驗過程。(b) 感染小鼠傷口愈合過程的圖片及(g) 傷口大小的定量統計。(c) NIR圖像及(e) 在NIR照射下不同時間點膜的表面溫度。(d) 治療后的感染傷口中S. aureus菌落的圖片及(h, i) 相應的定量數據。(f) 不同小鼠組在喂養期間的體重變化。數據以均值±標準差表示（n = 3）。

組織病理學分析：(a) 不同治療后皮膚組織的H&E染色結果。(b) 馬松三色染色（綠色箭頭表示成熟的膠原纖維），(c) 天狼星紅染色及(f) 相應的定量膠原體積分數數據。IL-6的代表性免疫組化圖像（綠色箭頭表示陽性反應區域）（d）和TNF-α及ICAM-1的免疫熒光圖像（e）。(h) 新血管的相關定量分析。(g) IL-6、(h) ICAM-1和(i) TNF-α的定量統計。(j) 傷口愈合、膠原形成、抗菌、炎癥和樹突狀細胞成熟的雷達圖。(k) 體內傷口愈合機制。數據以均值±標準差表示（n = 3）。

文章第一作者為四川大學華西口腔醫學院2022級碩士研究生楊英明與梁坤能副教授，通訊作者為四川大學華西口腔醫院的李繼遙教授和四川大學化學工程學院鄧怡研究員。本工作得到了國家自然科學基金、四川省自然科學基金、四川省科技廳項目、四川省重點研發計劃、成都科技支撐計劃、四川大學研究項目和華西口腔醫院項目的資金支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202410522

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（責任編輯：xu）

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