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“化敵為友”：澳門大學(xué)代云路團(tuán)隊(duì)研發(fā)焦亡型放療藥物

2023-03-20 來(lái)源：高分子科技

關(guān)鍵詞：金屬-多酚配位納米藥物 PEG-多酚聚合物細(xì)胞焦亡抗腫瘤免疫反應(yīng)

放射療法作為傳統(tǒng)的癌癥治療手段，其功效已在各種類型的癌癥治療中得到了認(rèn)可。然而，傳統(tǒng)放療方式往往局限于局部病灶的治療，并幫助腫瘤細(xì)胞重塑免疫抑制微環(huán)境，因而對(duì)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)治療效果十分有限。究其原因，放射療法主要通過(guò)引發(fā)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而這種死亡方式在激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)方面可能設(shè)置諸多障礙。近期，澳門大學(xué)代云路團(tuán)隊(duì)通過(guò)將天然多酚和化學(xué)合成的多酚衍生物與金屬離子配位，構(gòu)建了一種金屬-多酚配位納米藥物PWE，通過(guò)表觀遺傳學(xué)的方法將放射治療介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)換為細(xì)胞焦亡，進(jìn)而激發(fā)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

該研究中構(gòu)建的兩親性PEG-多酚聚合物和DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（表沒食子兒茶素，EGCG）能與放療增敏劑（鎢離子，W⁶⁺）通過(guò)金屬-多酚配位方法自組裝成核殼結(jié)構(gòu)的放療增敏藥物PWE。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，EGCG通過(guò)抑制DNA甲基化誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白-GSDME高表達(dá)；同時(shí)金屬W⁶⁺在X 射線輻照下產(chǎn)生大量的活性氧，由此激活的半胱天冬酶-3（Caspase-3）可進(jìn)一步將GSDME 蛋白進(jìn)行切割并引發(fā)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞水平和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該種療法激發(fā)了機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫響應(yīng)，顯著促進(jìn)了傳統(tǒng)放療的治療效果。

納米藥物PWE組的腫瘤細(xì)胞在接受X射線輻照后，呈現(xiàn)出焦亡的一大特征-產(chǎn)生大大的氣泡，并將免疫源性內(nèi)容物迅速釋放到胞外，最終走向死亡。

在乳腺癌原位移植瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PWE 聯(lián)合X射線輻照可以通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞焦亡顯著促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞的激活，抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，并增強(qiáng)機(jī)體對(duì)乳腺癌的免疫記憶。

該研究的亮點(diǎn)在于，利用金屬-多酚配位藥物通過(guò)表觀遺傳學(xué)的方法將傳統(tǒng)放療介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡巧妙地轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞焦亡，進(jìn)而改善免疫抑制微環(huán)境，顯著促進(jìn)抗癌癥轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：Guohao Wang, et al. A Metal–Phenolic Nanocoordinator Launches Radiotherapeutic Cancer Pyroptosis Through an Epigenetic Mechanism. Adv. Funct. Mater., 2023, DOI: 10.1002/adfm.202213425

全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202213425

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（責(zé)任編輯：xu）

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