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澳門大學代云路課題組《Adv. Sci.》：自降解納米凝膠通過藥物再利用策略重塑腫瘤微環境以重新激活CD8? T細胞

2023-05-11 來源：高分子科技

CD8⁺ T細胞因其強大的腫瘤殺傷能力而成為腫瘤免疫學研究的熱點。大量證據表明，癌癥免疫療法的成功需要 CD8⁺ T 細胞的浸潤和激活。然而，許多患者無法從當前的癌癥免疫療法中獲益，因為免疫抑制性腫瘤微環境 (TME) 導致 CD8⁺ T 細胞缺乏抗腫瘤免疫反應。因此，恢復免疫抑制性 TME 以重新激活細胞毒性 CD8⁺ T 細胞的治療策略可能會增強當前癌癥免疫療法的治療效果。

近日，澳門大學代云路團隊設計了一種腫瘤微環境響應的納米凝膠（PMI nanogels）。基于藥物再利用策略，材料攜帶了咪喹莫特（Imi）和二甲雙胍（Met）作為免疫調節劑，通過激活先天傳感通路和靶向免疫抑制因子來重塑 TME，包括1）促進樹突狀細胞成熟，2）復極化M2樣腫瘤相關巨噬細胞，以及 3）下調PD-L1表達。最終，PMI 納米凝膠重塑了免疫抑制性 TME 并有效促進CD8⁺ T細胞浸潤和活化，證明了其作為一種有效的聯合藥物，可以用于增強抗 PD-1 抗體的抗腫瘤免疫反應。

圖1. 自降解 PMI 納米凝膠重塑免疫抑制 TME 以重新激活細胞毒性CD8⁺ T細胞用于增強PD-1抗體治療效果的示意圖。

作者首先合成了具有ROS響應的兩親性多酚聚合物（PM）。通過進一步螯合鐵離子形成的最終材料，在腫瘤微環境的生理條件下，會因為鐵離子產生的類芬頓反應，促使材料發生自降解現象，從而導致攜帶的藥物（Imi）迅速釋放在腫瘤微環境中。而Met作為前藥，需要通過酸響應進一步釋放，從而實現兩種藥物可以靶向不同的細胞。

圖2. PMI 納米凝膠的表征。

在體外實驗中，通過激活AMPK-NF-κB通路，PMI 在低濃度Met下有效地下調 PD-L1 表達（圖3）和將M2樣TAMs重新極化為M1表型（圖4）。同時包封的Imi作為TLR-7激動劑也展示了明顯的促DCs成熟效果（圖4）。

圖3. PMI納米凝膠下調腫瘤細胞的PD-L1表達。

圖4. PMI納米凝膠在體外促進DCs成熟和巨噬細胞復極化。

在將激活的免疫細胞與腫瘤細胞共同植入構建的腫瘤模型中，根據處理過程，未成熟DCs、M2樣巨噬細胞和腫瘤細胞組成PBS組。根據實驗結果，PBS組腫瘤生長速度極快，可能與免疫抑制細胞支持腫瘤生長有關。而對于Imi和PM組，單一激活的免疫細胞未能達到與PMI相同的治療效果。

圖5. PMI納米凝膠在聯合植入模型中重新激活了細胞毒性CD8⁺ T細胞。

隨后，作者在小鼠原位乳腺癌模型中對PMI的重塑免疫抑制TME效果進行了評估。實驗結果表明，對于下調PD-L1的表達，誘導DCs成熟和將M2樣巨噬細胞復極化為M1表型，PMI治療組的治療效果優于其他任何單一治療模式。并且隨著免疫抑制的緩解，腫瘤內CD8⁺T細胞的表達也有明顯升高。

圖6.PMI納米凝膠充分重塑免疫抑制TME以重新激活細胞毒性CD8⁺ T細胞。

最后，作者假設與PMI納米凝膠的結合將通過在重塑的TME中重新激活細胞毒性CD8⁺ T細胞提高PD-1抗體的治療效率。通過對小鼠腫瘤部位CD8⁺ T細胞數量和其表面標志物的表達進行分析，發現單獨的PD-1抗體治療后，腫瘤內的CD8⁺ T細胞因長期暴露于免疫抑制性TME，被轉化為衰竭細胞并損害其功能。而與PMI的聯合治療不僅導致了最顯著的CD8⁺ T細胞浸潤，同時像GzmB和Ki67作為激活和增殖的標志物，也表現出最高的表達比例。而為了進一步證明CD8⁺ T的作用，作者使用了接受相同聯合治療的CD8⁺ T細胞耗竭小鼠作為對照組。正如預期的那樣，CD8⁺ T細胞的耗竭削弱了抗腫瘤作用，沒有表現出顯著的腫瘤抑制作用。

圖7. PMI納米凝膠通過重新激活細胞毒性CD8⁺ T細胞來提高PD-1抗體的治療效率。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301661

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（責任編輯：xu）

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