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西南大學許志剛/武漢大學孫志軍 Nano Today:內(nèi)/外源調(diào)控腫瘤細胞焦亡的聚合物納米誘導(dǎo)劑用于增效腫瘤免疫治療
2023-01-11  來源:高分子科技

  免疫療法通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng),從而抑制和殺傷腫瘤細胞,在當前臨床腫瘤治療中表現(xiàn)出巨大的潛力,但患者低響應(yīng)率和不可預(yù)測的免疫相關(guān)不良事件(irAEs)限制了腫瘤免疫療法的進一步發(fā)展。焦亡是一種基于Gasdermine (GSDM)蛋白家族的新型程序性細胞死亡模式,可在化療、光療等作用下誘發(fā)強烈的炎癥反應(yīng),進而激活和放大免疫系統(tǒng),有效提升抗腫瘤免疫療法的治療效果。然而,細胞焦亡的非特異性誘發(fā)和免疫抑制腫瘤微環(huán)境等問題限制了其廣泛應(yīng)用,發(fā)展可解決上述技術(shù)瓶頸的納米藥物系統(tǒng)是改善焦亡介導(dǎo)的腫瘤免疫療法性能的重要途徑。


  為了解決上述問題,西南大學材料與能源學院許志剛教授團隊近日設(shè)計了一類內(nèi)源/外源刺激響應(yīng)的單分子聚前藥作為納米誘導(dǎo)劑(CCNP),用于調(diào)控GSDME蛋白介導(dǎo)的腫瘤細胞焦亡過程,進而增效腫瘤免疫治療效果。聚前藥是一類具有高載藥率、選擇性匹配腫瘤微環(huán)境、可釋放出原始藥物分子等特性的藥物遞送載體。與傳統(tǒng)兩親性聚前藥相比,單分子聚前藥具有更高的膠束穩(wěn)定性和小尺寸分布,可有效提高藥物遞送效率和調(diào)控腫瘤微環(huán)境,進而提高腫瘤治療效率。作者首先利用多引發(fā)位點的ATRP聚合反應(yīng),合成了一類基于β-環(huán)糊精的單分子聚前藥,用于聯(lián)合遞送化療藥物喜樹堿和光敏劑二氫卟吩e6Ce6)。該聚合物納米誘導(dǎo)劑可被無創(chuàng)激光輻射與腫瘤微環(huán)境活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH)特異性激活,可控釋放出光敏劑與化療藥物分子,共同激活Caspase-3和調(diào)控腫瘤細胞焦亡的發(fā)生,并結(jié)合PD-1 療法產(chǎn)生可消除遠端腫瘤的全身免疫反應(yīng),有效延長了小鼠生存周期。這種三管齊下的焦亡誘導(dǎo)策略可充分發(fā)揮納米誘導(dǎo)劑輸出的化療與光動力聯(lián)合治療的療效,為多刺激響應(yīng)納米藥物誘導(dǎo)并精確調(diào)控腫瘤細胞焦亡輔助免疫檢查點阻斷治療提供了新的視角(圖1)。相關(guān)研究成果以標題為“Endogenous/Exogenous Stimulies Inspired Polyprodrug Nano-Inducer Switches Pyroptosis Path for Promoting Antitumor Immunity”發(fā)表在國際知名期刊 《Nano Today》上(IF=18.962)。該研究得到了國家自然科學基金、重慶英才計劃-青年拔尖人才和重慶市留學人員回國創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新支持計劃等項目的支持。 


1. CCNP通過化學調(diào)控腫瘤微環(huán)境和誘導(dǎo)腫瘤細胞焦亡來改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。


  上述工作是許志剛教授團隊近期關(guān)于聚合物納米藥物增效腫瘤免疫治療的進展之一,團隊近年來致力于穩(wěn)定、高效、可控的聚合物藥物遞送系統(tǒng)的制備,先后開發(fā)了工程化納米凝膠、聚合物膠束、超分子組裝體Chemical Society Reviews, 2022, 51, 5136; Advanced  Materials, 2022, 34, 2204034; Advanced  Materials, 2022, DOI:10.1002/adma.202209379; Advanced Functional Materials, 2021, 31, 2100007; Advanced Science, 2022, 9, 2203353; Advanced Science, 2021, 8, 2101840; Advanced Healthcare Materials, 2022, 11, 2201233; Bioactive Materials, 2021, 6, 2894)等刺激響應(yīng)性藥物遞送載體,為腫瘤等重大疾病的診療提供新思路。


  論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101727

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