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  惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康，腫瘤協同治療利用多種治療手段，可以增強療效、減少毒副作用。其中，光熱治療、熱動力治療及化療的協同策略構成了典型協同組合。光熱治療通過局部加熱迅速殺傷腫瘤細胞，但治療時間短（5-20分鐘），長期治療會造成局部過熱而破壞正常組織；熱動力療法利用活性氧殺傷腫瘤細胞，治療時間可維持數小時；化療雖廣譜高效，但毒性較強，且需20小時以上才能達到有效藥物治療濃度并且繼續維持20-48小時。因此，上述協同治療策略可以使多種療法的優勢互補，已成為腫瘤協同治療的重要研究方向。然而，上述策略仍面臨兩大挑戰：一是光熱治療受限于近紅外光穿透淺、加熱不均，導致深層腫瘤難以徹底清除。由于表面過熱和組織損傷，24小時內無法再次治療；二是多種治療手段隨時間強度上難以協調，簡單的療法疊加和經驗式的治療功率/劑量設定容易造成治療間隙，導致治療強度隨時間呈“峰谷式”波動，使腫瘤細胞耐受增強，削弱了整體療效。治療劑量和藥物濃度不僅有較大浪費，還會造成對正常組織的毒副作用，不能充分發揮光熱治療、熱動力治療及化療的協同治療優勢。解決上述問題需開發具有深部穿透能力的光療設備和精確控釋能力的多藥遞送系統以確保多模態協同療法在強度和時序上的協調統一。

  近期，西安交通大學生命學院吳道澄教授團隊研發了光療微針（PMN）系統，大幅度增加了穿透深度，實現了連續光療。提出了一種連續高強度光熱-熱動力交替循環治療及化療的腫瘤協同治療新策略。該策略以腫瘤細胞死亡率作為比較和統一各治療手段強度的標準，將能誘導≥90%細胞死亡的光熱溫度、自由基濃度與化療劑量定義為高強度治療閾值。基于此，構建了一個持續48小時高強度協同治療策略：前20小時內進行3次光熱治療（每次10分鐘），其間激活熱動力劑產生自由基，實現光熱-熱動力交替治療；20小時后，化療藥物濃度達高強度閾值，進入長達28小時的持續雙藥化療階段，從而實現了48小時連續高強度的抗腫瘤治療（圖1）。達到了高效、低劑量和低能量的腫瘤綜合治療效果。

圖1. 腫瘤連續高強度光熱-熱動力交替循環治療及化療策略示意圖。(A)復合納米粒Dp825:ARS@PDA-Fe(III)-FA ICP NCPs制備；(B) PMN與光學透鏡性能比較；(C)為比較和統一各治療手段強度建立以腫瘤細胞死亡率為標準的衡量關系；(D)持續高強度光熱-熱動力交替治療及化療期間復合納米粒和腫瘤細胞狀變化。

  為實現該策略，研究團隊設計了一種光療微針（PMN）系統，將光纖穿過多孔不銹鋼微針，使激光通過微針直接到達腫瘤組織。該系統可將能量精準傳導至腫瘤核心，降低對周圍正常組織的熱損傷風險，支持更長時間和多周期的光熱-熱動力協同治療，實驗表明PMN的穿透深度是傳統透鏡的20倍，僅需1/5的激光功率即可達到相同治療溫度，并能在30分鐘內維持溫度穩定，顯示出良好的可控性與應用潛力（圖2），克服了現有光療系統的困難。

圖2. 光療微針（PMN）的仿真和實驗驗證。(A)雙層腫瘤組織模型；(B)光學透鏡和PMN照射的腫瘤組織溫度分布；(C)光學透鏡和PMN照射的腫瘤組織熱損傷；(D) PMN系統結構示意圖；(E)光學透鏡和PMN照射凝膠的紅外熱像圖；(F) PMN照射凝膠溫度變化；(G)PMN照射小鼠腫瘤部位的紅外熱像圖。

  此外，團隊設計了一種雙層復合納米粒（Dp825:ARS@PDA-Fe(Ⅲ)-FA ICP NCPs，縮寫為NCPs），以鹽酸阿霉素（DOX）和光熱劑IR825通過分子堆砌形成核心納米粒（Dp825 NPs），外層包覆以聚多巴胺（PDA）、Fe(III)離子及葉酸（FA）構建的無限配位聚合物（ICP），同時負載熱動力劑/化療劑青蒿琥酯（ARS）。該NCPs具有腫瘤靶向性，外層ICP可在腫瘤微環境中酸性環境響應分解，按序釋放各治療劑，完成光熱-熱動力交替治療，并持續釋放化療藥物，在PMN輔助下實現48小時的連續高強度治療，達到了多模態協同療法在強度和時序上的協調統一。

  NCPs結構如圖3所示，動態光散射法測定核心納米粒Dp825 NPs的粒徑為7.17 ± 1.04 nm，經過ICP包覆后形成的最終復合納米粒的粒徑為111.9 ± 37.10 nm，且在4.0℃儲存90天仍保持粒徑穩定，展現出良好的穩定性。Zeta電位分析顯示，Dp825 NPs帶正電（+23.6 mV），在形成ICP殼層后轉為近中性（-0.7 mV），有助于延長體內循環并減少非特異性吸附。紫外-可見吸收光譜顯示NCPs在808 nm處吸收顯著增強，并在900–950 nm波段出現新吸收峰，表明其光熱轉換性能提升。紅外光譜證實了NCPs中各功能組分的成功組裝，X射線衍射及X射線光電子能譜結果均證實了外層ICP配位結構的形成。

圖3. Dp825:ARS@PDA-Fe(III)-FA ICP NCPs（縮寫為NCPs）的制備與表征。(A)Dp825 NPs和(B)NCPs的透射電鏡圖像；(C)NCPs元素分布圖；(D)粒徑分布；(E)90天粒徑變化；(F)Zeta電位；(G)紫外-可見吸收光譜；(H)紅外光譜；(I)X射線衍射譜；(J)X射線光電子能譜全譜；(K)氧元素和(L)鐵元素高分辨能譜。

  體外實驗結果如圖4所示，優化的NCPs聯合PMN治療的腫瘤細胞半數抑制濃度為10.90 μg/mL，優化的單次光熱治療時間為10分鐘。三輪交替光熱-熱動力治療結合雙藥化療策略可將細胞活性降至4.35%，任何組分或治療環節缺失均會削弱療效。Calcein/PI熒光染色實驗結果也證實，該治療策略可在體外實現幾乎完全的腫瘤細胞清除，特別是在高功率激光下僅一輪治療即無殘余活腫瘤細胞，定量結果也表明細胞死亡具有明顯的累積效應。該復合治療體系具有極強的協同效應（聯合指數CI=0.072），遠優于單一治療手段，為體內腫瘤根治與預防復發提供了堅實基礎。

圖4. Dp825:ARS@PDA-Fe(III)-FA ICP NCPs（縮寫為NCPs）體外療效實驗。(A)不同核殼比NCPs處理的腫瘤細胞生存率和(B)濃度擬合曲線；(C)不同核殼比NCPs聯合PMN處理的腫瘤細胞生存率和(D)濃度擬合曲線；(E)光熱治療時間優化；(F)腫瘤細胞生存率變化曲線；(G)Calcein/PI圖像；(H)雙熒光定量統計；(I)活細胞熒光定量統計。

  體內實驗結果如圖5所示，荷瘤小鼠為模型的結果顯示，單藥（DOX、ARS）或單一處理（光照、混合藥物）均難以顯著抑制腫瘤，腫瘤體積增長超初始體積的八倍，而NCPs或PMN單獨使用則將增長控制在初始體積的四倍以內。協同策略效果顯著提升，尤其是NCPs + PMN組在21天內可實現對大腫瘤（~300 mm³）的100%治愈。腫瘤重量及抑瘤率（TIR）統計進一步驗證了該趨勢：單藥組TIR僅2.5%–34.8%，光學透鏡組為29.6%，NCPs組和PMN處理組TIR達68.4%和70.3%，NCPs + PMN組為100%，不但展示出復合納米粒和PMN系統單獨應用的治療優勢，更突出展示了我們提出協同治療策略的優越性。60天持續觀察中，MIX + PMN和NCPs + OL組分別有62.5%與50%的復發率，而NCPs + PMN組無復發。組織學分析顯示該組腫瘤細胞結構嚴重破壞，未見主要器官損傷。該策略僅使用5.0 mg/kg藥物劑量，為常規單藥劑量的1/10~1/20，遠低于最大耐受劑量（550 mg/kg），21天治療期內各組體重無明顯下降，充分發揮了光熱治療、熱動力學治療及化療的協同治療優勢。具高效低毒的優勢，可實現低劑量、高效能的個性化抗腫瘤治療，為臨床轉化提供了有力支撐。

圖5. 體內抗腫瘤療效實驗。(A)腫瘤體積增長曲線；(B)小鼠體重變化；(C)腫瘤質量統計；(D)離體腫瘤的照片；(E)60天腫瘤復發統計；(F)光學透鏡組與PMN組腫瘤治療效果對比；(G)腫瘤組織切片染色圖像。

  相關工作以“Molecular stacking@infinite coordination polymer nanocomposites for tumor continuous high-intensity photothermal-thermodynamic alternate cycle therapy and chemotherapy”為題在期刊ACS Nano上在線發表。吳道澄教授為文章唯一通訊作者，博士生趙晨宇為文章第一作者，西安交通大學生物醫學信息工程教育部重點實驗室和生命學院為該論文的第一和通訊作者單位。該研究成果是吳道澄教授課題組在腫瘤協同治療領域的又一重要進展。該工作得到了國家自然科學基金（81871476和32171388），國家博士后創新人才支持計劃（BX20220247），陜西省重點研發計劃（2022ZDLSF05-17）以及陜西省自然科學基礎研究計劃（2022JQ-879）等項目的資助。

  全文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c07772