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  順鉑是臨床上使用最廣泛的抗癌藥之一。然而，患者易對順鉑產生耐藥性，使順鉑的療效急劇降低。解決腫瘤的耐藥性是治愈癌癥的關鍵問題之一。導致順鉑耐藥的失活機制包括1）細胞內涵體對抗癌藥物的捕獲、2）細胞內含硫化合物（如谷胱甘肽（GSH）或金屬硫蛋白（MT）等）對順鉑的結合、3）細胞膜上的外排泵排出藥物、4）DNA修復機制增強等因素。過去報道的體系已經能夠解決一種或幾種失活機制造成的耐藥。但是要克服所以的這些耐藥機制還非常困難。

  中科大吳思、納米中心梁興杰以及德國馬普高分子所的的合作者們針對順鉑耐藥性的多種機制，設計了鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬高分子抗癌試劑，用于逆轉腫瘤的順鉑耐藥性。該成果以“Fighting against drug-resistant tumors using a dual-responsive Pt(IV)/Ru(II) bimetallic polymer”為題目發表在Advanced Materials上。吳思教授和梁興杰研究員為該論文的通訊作者。

  在本工作中，作者采用四價鉑鉑配合物單體與釕配合物單體發生點擊聚合合成該鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬高分子。相比于直接使用順鉑，四價鉑前藥有更強的化學惰性，可避免胞內含硫化合物的結合而導致鉑藥失活。同時四價鉑前藥在細胞內還原環境下可以釋放順鉑原藥。此外，鉑藥與釕抗癌試劑的聯合使用能起到協同作用。在紅光（671 nm）照射下，聚合物中含釕部分能進一步產生單線態氧而殺傷耐藥腫瘤細胞。釕抗癌試劑以及單線態氧對癌細胞DNA的損傷不同于順鉑導致的損傷，這也可以防止因DNA修復而產生的耐藥。另外，該雙金屬聚合物可以通過自組裝形成PolyPt/Ru納米粒子，其表面的PEG層可以減少非特異性蛋白吸附，延長血液循環時間，保證其在腫瘤部位的富集。這種鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬聚合物針對上述的多種順鉑耐藥機制，能夠有效的克服腫瘤的耐藥性。

圖1.（a）PolyPt/Ru的化學結構。紅光照射可破壞PolyPt/Ru的結構釋放Ru(II)配合物并產生單線態氧。胞內GSH可破壞PolyPt/Ru的結構并釋放抗癌藥物順鉑。（b）使用PolyPt/Ru逆轉耐藥性腫瘤：聚合物自組裝、細胞外和細胞內作用過程的示意圖。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  研究者們首先對制備的鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬聚合物納米粒子進行了化學結構的表征以及體外模擬胞內環境響應性降解的測試（圖2）。

圖2.（a）PolyPt/Ru納米粒子的TEM。（b）PolyPt/Ru納米粒子的DLS。（c）PolyPt/Ru納米粒子分別在紅光照射下和GSH處理下的DLS。（d）PolyPt/Ru分別在紅光照射下和GSH處理下的GPC。（e）紅光照射后Ru單體的紫外吸收光譜。（f）紅光照射后Ru單體光裂解的HPLC。（g）紅光照射后Ru單體光裂解的示意圖。（h）GSH處理后Pt單體裂解的示意圖。（i）GSH處理后Pt單體裂解的195Pt核磁共振。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  作者進一步研究了該納米粒子對順鉑耐藥細胞株生長的抑制效果。納米粒子能被耐藥細胞高效攝取。在胞內還原環境下，順鉑可以從納米粒子中釋放。同時在紅光（671 nm）照射下，釕配合物也可以從納米粒子中釋放，并產生單線態氧。這種協同作用可以大大提高對耐藥細胞株的殺傷，從而逆轉順鉑耐藥（圖3）。

圖3. PolyPt/Ru納米粒子在（a）A549-DDP和（b）7404-CP20細胞中的細胞攝取行為。PolyPt/Ru納米粒子對（c）A549-DDP和（d）7404-CP20的細胞毒性。光照條件下PolyPt/Ru納米粒子在（e）A549-DDP和（f）7404-CP20細胞中單線態氧的檢測。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  由于該納米粒子具有良好的體外抗腫瘤效果，作者進一步通過人源腫瘤異種移植（PDX）模型證明了其在體內的抑瘤效果。PDX模型在組織病理學、分子生物學和基因水平上保留了大部分病人原代腫瘤的特點、具有很好的臨床療效預測性。研究發現，PolyPt/Ru納米粒子可以富集在PDX腫瘤部位。在紅光照射后，其對腫瘤增長也有明顯的抑制效果（圖4）。

圖4.（a）PolyPt/Ru納米粒子在PDX模型小鼠腫瘤部位的富集。（b）紅光照射小鼠腫瘤部位示意圖。（c）PolyPt/Ru納米粒子對腫瘤生長的抑制曲線。（d）不同給藥處理后的瘤重。（e）不同給藥處理后腫瘤的免疫組織化學分析。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  總而言之，這篇研究集傳統化療，光活化的化學療法以及光動力治療于一體，首次報道了基于響應型多金屬配位聚合物用于逆轉腫瘤的順鉑耐藥，有望成為一種理想的腫瘤治療策略，并為納米醫學提供了新的研究方向。

  原文鏈接：

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202004766

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202004766

  https://doi.org/10.1002/adma.202004766