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首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院柳柯教授、清華大學(xué)尹斕教授 ACS Nano：中耳遞送載藥水凝膠 - 一針治愈噪聲性聾

2024-02-14 來源：高分子科技

噪聲性聽力損失是感音神經(jīng)性聾的主要形式之一，世界衛(wèi)生組織估計全球有數(shù)億人口正在遭受噪聲性聾的困擾。未來十年，噪聲暴露所導(dǎo)致的聽力損害人群數(shù)量將會大幅上升。長期以來，噪聲性聽力損失的治療始終是臨床上難以解決的棘手問題，其中最重要的痛點是藥物無法通過常規(guī)給藥方式穿越血迷路屏障進入內(nèi)耳發(fā)揮治療作用。而通過中耳遞送的局部給藥方式可能為感音神經(jīng)性聾的治療帶來新的希望。

近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院柳柯教授團隊與清華大學(xué)材料學(xué)院尹斕教授課題組聯(lián)合在納米科學(xué)領(lǐng)域頂刊“ACS Nano”（中科院及JCR雙一區(qū)，IF:17.1）以長文（Research Article）發(fā)表題為“Complete Restoration of Hearing Loss and Cochlear Synaptopathy via Minimally Invasive, Single-Dose, and Controllable Middle Ear Delivery of Brain-Derived Neurotrophic Factor-Poly (DL-lactic acid-co-glycolic acid) -Loaded Hydrogel” 的論文，詳細闡述了采用單次、微創(chuàng)、可控的中耳注射方法，將負載BDNF-PLGA的溫敏水凝膠遞送至中耳腔，通過定時緩釋作用完全恢復(fù)了噪聲暴露后小鼠的聽力損失和耳蝸突觸損害的系統(tǒng)工作。在這項研究中，合作雙方首先設(shè)計并定制了一種可進行鼓室注射的中耳藥物遞送系統(tǒng)，這個系統(tǒng)包含PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠、PLGA納米緩釋微球以及負載藥物-腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF）。這種專門用于鼓室注射的水凝膠在溫度低于30.5℃時轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)，在溫度達到37℃時可快速轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w狀態(tài)，該特性確保了藥載水凝膠適于鼓室注射并長時間在中耳腔駐留。對制備的水凝膠進行表征實驗證明，BDNF-PLGA微球具有良好形態(tài)，負載BDNF-PLGA的PLGA-PEG-PLGA水凝膠在兩周時間內(nèi)可完全降解，該溫敏藥物遞送系統(tǒng)具有高效的藥物緩釋能力（圖1）。

圖1.藥物遞送系統(tǒng)具有良好的形態(tài)和降解、緩釋能力-透射電鏡證實了BDNF-PLGA微球的良好形態(tài)，降解研究則表明了負載BDNF-PLGA的PLGA-PEG-PLGA水凝膠可在14天內(nèi)完全被降解，體外釋藥實驗表明藥物釋放可通過多種機制進行控制。

接下來，研究人員觀察了注射進入中耳的藥載水凝膠在2周時間內(nèi)向內(nèi)耳釋放BDNF的效果。本研究中，科研人員利用帶有綠色熒光的C6染料來評估凝膠緩釋藥物進入內(nèi)耳的情況。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過凝膠緩釋進入內(nèi)耳的藥物濃度和劑量均顯著高于單純藥物中耳注射組，僅稍低于經(jīng)半規(guī)管手術(shù)直接導(dǎo)入藥物的觀察組。該研究結(jié)果顯示了這種專門設(shè)計的溫敏藥載水凝膠進入中耳后具有十分優(yōu)異的內(nèi)耳緩釋效果。進一步，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過中耳遞送進入內(nèi)耳的BDNF有效地激活了TRKB信號通路（圖2），從而發(fā)揮了對耳蝸帶狀突觸損害的修復(fù)作用。

圖2.負載BDNF-PLGA的納米微球溫敏水凝膠內(nèi)耳緩釋效果評價-與經(jīng)半規(guī)管手術(shù)直接導(dǎo)入C6及中耳內(nèi)單純注射C6染料相比，負載C6-PLGA納米微球的PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠組可高效地將C6綠色熒光染料緩釋到內(nèi)耳。進一步，進入內(nèi)耳的BDNF激活了其下游的TRKB信號通路。

在此之后，研究人員對噪聲誘導(dǎo)聽力損失和帶狀突觸損害的小鼠進行藥載溫敏水凝膠鼓室注射，并在注射后第2天、第7天和第14天分別檢測小鼠聽力的變化情況。研究結(jié)果表明，負載BDNF的水凝膠注射后第7天即可在小鼠中觀察到聽力恢復(fù)現(xiàn)象，至注射后第14天，小鼠聽力得到了完全的恢復(fù)：即與未經(jīng)過噪聲暴露的正常對照組小鼠相比，兩組小鼠的聽力閾值已無顯著差別（圖3）。

圖3.鼓室內(nèi)注射負載BDNF-PLGA納米微球的溫敏水凝膠可完全恢復(fù)噪聲誘導(dǎo)聽力損失小鼠的聽力閾值水平。

此外，這項研究還展示了藥載溫敏水凝膠在‘鼓室注射-中耳駐留-排出體外’這個過程中的動態(tài)變化情況。為了便于觀察，研究人員利用食品添加劑（SUGARMAN）將注射水凝膠調(diào)成墨綠色，利用高分辨內(nèi)窺鏡系統(tǒng)對整個操作及變化過程采集圖像。實驗結(jié)果表明，在鼓室注射后水凝膠即充滿中耳腔，至注射后第14天，通過8-12小時的變溫調(diào)節(jié)作用，中耳內(nèi)駐留水凝膠再次變?yōu)橐簯B(tài)并經(jīng)咽鼓管全部排出體外（圖4）。這個實驗顯示，這種中耳載藥溫敏水凝膠的遞送系統(tǒng)具有微創(chuàng)、可控、可排出及無殘留等特點。

圖4.負載BDNF-PLGA的溫敏水凝膠在經(jīng)過中耳緩釋作用后完全經(jīng)咽鼓管排出體外-圖像顯示了注射前的正常鼓膜及注射溫敏水凝膠后中耳被水凝膠充滿的情況。在注射后第14天，通過12小時的變溫作用，中耳腔內(nèi)凝膠被逐漸完全排出體外。

總體說來，該研究發(fā)現(xiàn)了溫敏水凝膠注射進入中耳的最適指標，使其可在‘液態(tài)-半固態(tài)’之間進行可控切換，并可與內(nèi)耳圓窗膜牢固貼附，從而實現(xiàn)藥物向內(nèi)耳持續(xù)高濃度緩釋的目標。該研究設(shè)計的中耳遞送給藥體系包括溫敏水凝膠、納米緩釋微球和藥物（BDNF）三個部分，這些要素與鼓室注射操作相結(jié)合，共同組成了一種理想的中耳局部給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)在本研究中展現(xiàn)了高效、可控、微創(chuàng)、無殘留以及單次操作等諸多優(yōu)良特性（圖5）。該研究在動物實驗水平上證明了‘一針治愈耳聾’是可以實現(xiàn)的干預(yù)目標，因此有望引領(lǐng)未來感音神經(jīng)性聾治療方式的新變革，并可能具有重要的臨床轉(zhuǎn)化前景。

圖5.研究總體策略、機制及流程示意圖

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院柳柯教授、清華大學(xué)材料學(xué)院尹斕教授為本文的通訊作者。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院于倩茹博士、郭瑞醫(yī)生、清華大學(xué)材料學(xué)院劉勝楠博士為本文的共同第一作者。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院龔樹生教授、李陽助理研究員、英國國王學(xué)院蓋伊和圣托馬斯醫(yī)院蔣丹教授均為本研究做出了貢獻。該研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項目和重點項目的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c11049

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（責(zé)任編輯：xu）

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