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長(zhǎng)春應(yīng)化所陳學(xué)思院士/宋萬通研究員團(tuán)隊(duì)《Adv. Sci.》：免疫微創(chuàng)凝膠用于肝癌和胃癌的局部免疫治療

2024-08-17 來源：高分子科技

手術(shù)仍然是腫瘤治療的第一選擇，但是手術(shù)切除殘余腫瘤病灶及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)構(gòu)成了腫瘤致死的主要原因。術(shù)后局部輔助治療，即在手術(shù)操作后局部施以藥物治療，操作簡(jiǎn)便，且可以縮短手術(shù)到后續(xù)化療之間的窗口期，在近年來受到廣泛關(guān)注，微球、植入件、凝膠等藥物緩控釋材料被大量運(yùn)用。隨著手術(shù)技術(shù)向微創(chuàng)方向發(fā)展，適用于微創(chuàng)手術(shù)導(dǎo)管給予的術(shù)后輔助治療體系成為新的需求。

長(zhǎng)春應(yīng)化所陳學(xué)思院士/宋萬通研究員團(tuán)隊(duì)近年來致力于術(shù)后輔助免疫治療技術(shù)的發(fā)展，設(shè)計(jì)了基于動(dòng)態(tài)共價(jià)化學(xué)作用的高分子免疫植入件負(fù)載免疫藥物組合，實(shí)現(xiàn)了多種藥物在腫瘤部位的穩(wěn)定持續(xù)緩釋，先后在結(jié)腸癌、胃癌、腹腔轉(zhuǎn)移癌、腦癌等多種小鼠腫瘤模型上驗(yàn)證了該免疫植入件作為術(shù)后輔助治療手段預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的治療效果（ACS Biomater. Sci.Eng., 2020, 6, 5281-5289；Adv. Mater., 2021, 33, 2004559；Adv. Healthc. Mater., 2021, 10, 2100862；J. Control. Release, 2023, 353, 289-302；Sci. China Mater., 2024, 67, 2080-2089）；并利用該植入件材料負(fù)載腫瘤和病毒抗原用于腫瘤疫苗和病原體疫苗的研發(fā)，揭示了持續(xù)緩釋技術(shù)在誘導(dǎo)機(jī)體免疫響應(yīng)中的重要意義（Biomater. Sci., 2021, 9, 6879；ACS Nano, 2024, 18, 3087-3100；Adv. Healthc. Mater., 2024, 2400886）。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化了免疫植入件材料的組成與配比，成功開發(fā)出可用于微創(chuàng)手術(shù)導(dǎo)管注射的免疫微創(chuàng)凝膠材料（MIGel）。該凝膠材料由多臂聚乙二醇羥胺與氧化葡聚糖交聯(lián)形成。由于其動(dòng)態(tài)交聯(lián)特性，該凝膠材料可以在腹腔鏡的輔助下實(shí)現(xiàn)向胃部和肝部組織的注射給予，粘附于病灶部位，并且能夠在胃部膨脹和收縮狀態(tài)下均保持良好的粘附狀態(tài)。

圖1. 免疫微創(chuàng)凝膠的構(gòu)建示意圖及性能表征。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)微創(chuàng)凝膠的體內(nèi)外降解進(jìn)行了表征，結(jié)果顯示該凝膠在體外的降解時(shí)間為13天，小鼠和大鼠體內(nèi)的降解時(shí)間與體外基本相同，并在整個(gè)降解周期內(nèi)持續(xù)粘附于病灶部位；在家兔體內(nèi)驗(yàn)證了該微創(chuàng)凝膠經(jīng)腹腔鏡注射于胃部和肝部的可行性。負(fù)載化療和免疫藥物組合奧沙利鉑和雷西莫特后，兩種藥物均能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定持續(xù)緩釋，顯著延長(zhǎng)的體內(nèi)代謝時(shí)間，并展現(xiàn)出良好的安全性。

圖2. 微創(chuàng)凝膠的體內(nèi)外降解、釋放、藥代及安全性表征。

在原位胃癌模型中評(píng)價(jià)了該微創(chuàng)凝膠的治療效果。結(jié)果顯示，負(fù)載奧沙利鉑和雷西莫特藥物的微創(chuàng)凝膠聯(lián)合aPD-1治療，展現(xiàn)了卓越的腫瘤抑制效果，治療結(jié)束時(shí)，胃部重量幾乎與正常小鼠一致。生存曲線表明，微創(chuàng)凝膠的治療顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期，在60天的觀察期內(nèi)，80%的小鼠實(shí)現(xiàn)了治愈。此外，對(duì)治療后腫瘤微環(huán)境的分析顯示，微創(chuàng)凝膠的治療顯著增加了腫瘤內(nèi)活化的樹突狀細(xì)胞（DCs）、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的浸潤(rùn)，并提升了抗腫瘤細(xì)胞因子IFN-β、IFN-γ和IL-12的表達(dá)。

圖3. 微創(chuàng)凝膠在原位胃癌模型上的治療效果以及治療后的免疫微環(huán)境分析。

為了進(jìn)一步探究免疫微創(chuàng)凝膠的體內(nèi)藥物作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)治療后的原位胃癌腫瘤進(jìn)行了RNA-seq全測(cè)序分析。氣泡圖結(jié)果顯示，免疫微創(chuàng)凝膠治療引起了NF-κB、TNF、Toll樣受體等相關(guān)通路的變化；基因熱圖結(jié)果顯示，免疫微創(chuàng)凝膠治療顯著增加了T細(xì)胞活化、DC抗原加工與遞呈等相關(guān)基因在腫瘤部位的表達(dá)。

圖4. 原位胃癌不同治療組的RNA-seq測(cè)序分析。

在常見的腹腔內(nèi)腫瘤中，肝癌在臨床上也經(jīng)常通過腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)切除和治療。因此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了免疫微創(chuàng)凝膠在原位肝癌模型和肝轉(zhuǎn)移模型上的治療效果。治療后小鼠肝部重量、生存期以及肝部磁共振影像結(jié)果顯示，免疫微創(chuàng)凝膠在兩種肝癌模型上都能高效抑制腫瘤生長(zhǎng)，并能顯著增加腫瘤中的T細(xì)胞浸潤(rùn)與血液中活化的T細(xì)胞數(shù)量。

圖5. 原位肝癌及肝轉(zhuǎn)移模型不同治療組的治療結(jié)果。

上述研究結(jié)果以“Minimally Invasive Injectable Gel for Local Immunotherapy of Liver and Gastric Cancer ”為題在線發(fā)表于《Advanced Science》上。長(zhǎng)春應(yīng)化所助理研究員司星輝和首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院主治醫(yī)師吉國(guó)鋒為論文的第一作者，宋萬通研究員為論文的通訊作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（82203885, 22222509, 22105199, 22375198, 51833010, 52103194），吉林省發(fā)改委（2023C043-4）等項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405935

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（責(zé)任編輯：xu）

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