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南京大學(xué)孔德圣/寧興海團隊《Adv. Sci.》:用于無線控制腫瘤治療的可穿戴電子貼片
2023-02-12  來源:高分子科技

  可拉伸電子是近年來出現(xiàn)的一種具有顛覆性的技術(shù)。與傳統(tǒng)電子器件相比,可拉伸的電子器件突破了剛性基底的限制,具有輕質(zhì)、柔軟、可折疊、可延展變形等特點,能夠與皮膚表面共形接觸,在可穿戴健康監(jiān)測、醫(yī)療治療等領(lǐng)域展現(xiàn)出光明的發(fā)展前景。近年來,大量柔性可穿戴電子器件被用于生理信號檢測,以及糖尿病、神經(jīng)痛等慢性疾病治療。針對惡性腫瘤的可穿戴治療的器件則較少,新型材料的快速發(fā)展為變革相關(guān)治療方法提供了重要契機。將可拉伸電子技術(shù)應(yīng)用于腫瘤的便攜治療,有望提供一種智能可控的治療方案。


  近日,南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院孔德圣教授團隊寧興海教授團隊合作,報道了一種可拉伸電子治療貼片用于癌癥術(shù)后治療,可以保形貼在術(shù)后傷口上,通過智能手機無線控制進行電熱療與化療的聯(lián)合輔助療法,有效遏制腫瘤復(fù)發(fā)展示了可拉伸電子在穿戴治療領(lǐng)域中的廣闊應(yīng)用前景。研究成果以“Stretchable and Skin-Attachable Electronic Device for Remotely Controlled Wearable Cancer Therapy為題發(fā)表于《Advanced Science》上。


穿戴式可拉伸電子貼片的應(yīng)用場景


  穿戴式可拉伸電子貼片的應(yīng)用場景如圖1A所示。可拉伸的電子貼片是由柔性復(fù)合納米紡織物和順應(yīng)性電阻加熱器所組成,被保形粘附在術(shù)后傷口部位,在智能手機控制下,電子貼片產(chǎn)生焦耳熱實現(xiàn)局部熱療。同時,在熱驅(qū)動條件下,嵌入在納米纖維里的溫敏性載藥顆粒被融化,封鎖的抗癌藥物被釋放,并有效地擴散到傷口組織中,實現(xiàn)按需釋放的局部化療。進一步,將其與智能手機利用藍牙連接,通過遠(yuǎn)程輸入指令即可靈活控制抗癌藥物釋放的劑量和頻率。同時,該電子貼片具有良好的機械順應(yīng)性和足夠的耐用性,可以承受扭曲、彎曲和拉伸等機械操作(圖1B)。 


1. 用于術(shù)后腫瘤治療的穿戴式可拉伸電子貼片。(A)可拉伸電子貼片與術(shù)后傷口連接示意圖,在智能手機遠(yuǎn)程命令下按需啟動熱療和化療。(B)不同機械變形的電子貼片。


【可拉伸電阻加熱器的制備及性能】


  為了實現(xiàn)電子貼片的可拉伸性,該團隊選擇高導(dǎo)電、可流動、生物相容的液態(tài)金屬EGaIn作為導(dǎo)電材料,本征具有彈性的TPU作為彈性基底,通過真空蒸鍍等工藝實現(xiàn)了可拉伸的復(fù)合導(dǎo)電材料。為了降低液態(tài)金屬薄膜電阻對機械拉伸的敏感性,利用激光雕刻工藝對復(fù)合導(dǎo)電材料進行選擇性激光燒蝕,制備了具有蛇形鏤空結(jié)構(gòu)的液態(tài)金屬微網(wǎng)。在100%應(yīng)變條件下,電阻僅增長了1.03倍(圖2A)。在50%應(yīng)變下進行2000次的循環(huán)拉伸測試,電阻變化仍然保持穩(wěn)定,展現(xiàn)出優(yōu)異的耐機械疲勞特性。圖2B展示了蛇形鏤空結(jié)構(gòu)在不同應(yīng)變條件下的形態(tài)。由于其出色的導(dǎo)電性,該鏤空加熱器展現(xiàn)出優(yōu)異的瞬時溫度響應(yīng)性和低電壓驅(qū)動性(圖2C),且溫度分布均勻(圖2D)。在1.5 V外加電壓下,20 s即可從室溫升到67 °C的飽和溫度。120次開/關(guān)循環(huán)曲線證明該加熱器具有優(yōu)異的電加熱穩(wěn)定性和足夠的可重復(fù)性(圖2E)。在50% 拉伸應(yīng)變下,其表面溫度僅下降4.8 °C,為電子貼片在穿戴過程中保持穩(wěn)定的熱驅(qū)動奠定了基礎(chǔ)。 


2.A)液態(tài)金屬導(dǎo)電材料電阻與應(yīng)變的關(guān)系。(B)不同拉伸應(yīng)變條件下蛇形鏤空結(jié)構(gòu)的液態(tài)金屬微網(wǎng)。(C)不同輸入電壓下的溫度時間曲線。(D)在不同電壓下,加熱器的紅外熱像圖。(E1.5 V驅(qū)動電壓下,加熱器在開/關(guān)120次循環(huán)下的溫度響應(yīng)曲線。(F1.5 V驅(qū)動電壓下,液態(tài)金屬導(dǎo)電材料飽和溫度與應(yīng)變的關(guān)系。


【順應(yīng)性復(fù)合纖維織物的制備及性能】


  該團隊利用超聲噴涂和靜電紡絲工藝,將TPU納米纖維和溫敏性載藥顆粒通過共組裝技術(shù)制備出可拉伸的溫敏性復(fù)合纖維織物,作為傷口敷料(圖3A)。其中,相變點為42.5 °C的溫敏性載藥顆粒被嵌入在TPU納米纖維絲中(圖3B3E),在熱響應(yīng)前后均表現(xiàn)出良好的拉伸性能(圖3C3D)。在55 °C條件下,復(fù)合纖維織物中的DOX4 h內(nèi)的累計釋放量 ~80.3 ± 5.0%,而在正常體溫條件下,其累計釋放量可忽略不計(圖3F),這是由于相變材料的高度疏水性阻止了DOX“泄露”。通過反復(fù)熱激活實現(xiàn)了藥物階梯式的釋放曲線(圖3G)。即使在50%應(yīng)變條件下,DOX的釋放量幾乎是穩(wěn)定不變,這對于可穿戴醫(yī)療來說至關(guān)重要(圖3H)。細(xì)胞毒性實驗證明了化療和熱療的聯(lián)合治療增強了對腫瘤細(xì)胞生長的抑制效果,為后續(xù)體內(nèi)實驗的進行奠定了基礎(chǔ)(3I)。 


3.A)順應(yīng)性復(fù)合纖維織物的制備示意圖。(B)復(fù)合纖維織物初始狀態(tài)(上)和熱處理后的微觀形貌(下)。(C)負(fù)載藥物模型RhB的復(fù)合纖維織物在不同應(yīng)變下的光學(xué)圖片。(D)復(fù)合纖維織物初始狀態(tài)和熱處理后的應(yīng)力應(yīng)變曲線。(E)復(fù)合纖維織物的多次DSC掃描曲線。(F)在不同溫度下復(fù)合纖維織物DOX的釋放量。(G)復(fù)合纖維織物脈沖式熱響應(yīng)所對應(yīng)的藥物釋放曲線。(H)在不同應(yīng)變下,復(fù)合纖維織物中DOX的累積釋放量。(I)不同處理條件下,腫瘤細(xì)胞的存活率。


【可拉伸電子貼片的結(jié)構(gòu)設(shè)計、系統(tǒng)集成及性能研究】


  該團隊利用醫(yī)用級硅凝膠將可拉伸加熱器和順應(yīng)性載藥纖維織物組裝在一起(圖4A),且整體表現(xiàn)出良好的拉伸性能(圖4B)。通過結(jié)構(gòu)設(shè)計將該電子貼片與柔性電路板和鋰電池組裝在一起,構(gòu)成可自供電的可穿戴系統(tǒng)(圖4C)。為了保證整個系統(tǒng)的可拉伸性,相互連接的導(dǎo)線被設(shè)計成蛇形結(jié)構(gòu)。圖4D的校準(zhǔn)結(jié)果顯示了用藍牙控制電壓具有準(zhǔn)確性,且在不同應(yīng)變條件下,載藥敷料始終位于可拉伸電子貼片的均勻加熱區(qū)內(nèi),確保了該貼片對藥物釋放控制的準(zhǔn)確性(圖4E)。將集成后的系統(tǒng)穿戴在小鼠身上,保證其在穿戴治療的同時依然能夠自由運動(圖4F)。該貼片的順應(yīng)性保證了與皮膚的無縫接觸,經(jīng)過拉伸、壓縮和扭曲等變形依然穩(wěn)定地附著在人類手腕上而不發(fā)生分層(圖4G)。 


4.A)可拉伸電子貼片逐層結(jié)構(gòu)示意圖。(B)不同應(yīng)變下電子貼片的光學(xué)照片。(C)集成系統(tǒng)的光學(xué)照片(上)和工作原理(下)。(D)不同驅(qū)動模式下,電子貼片溫度和功率的關(guān)系。(E)不同應(yīng)變下電子貼片工作時的紅外熱像圖。(F)集成系統(tǒng)穿戴在小鼠身上。(G)集成系統(tǒng)穿戴在人體前臂。


【體內(nèi)腫瘤治療效果】


  為了評估該可穿戴皮膚電子貼片在小鼠體內(nèi)抑制黑色素瘤生長的效果,該團隊將電子貼片貼敷在術(shù)后腫瘤的傷口部位。治療結(jié)果顯示,電子貼片通過熱療和化療聯(lián)合治療的方案,展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤復(fù)發(fā)效果(圖5)。治療結(jié)束后,不同組別小鼠的主要器官均顯示可忽略不計的組織損傷和炎癥,表明了該治療系統(tǒng)具有低毒性和安全性。 


5.A)不同治療組小鼠的腫瘤生長曲線。(B)治療結(jié)束后,離體腫瘤的光學(xué)照片。(C)離體腫瘤組織的病理學(xué)分析


  在這項工作中,該團隊報告了一種可拉伸電子貼片的材料開發(fā)、結(jié)構(gòu)設(shè)計和系統(tǒng)集成的方法,證實了可拉伸電子貼片中加熱器的電學(xué)、熱學(xué)穩(wěn)定性,以及順應(yīng)性載藥復(fù)合織物藥物釋放的可控性。體內(nèi)體外實驗證實了該集成系統(tǒng)的高效治療效果。通過智能手機輸入指令設(shè)置加熱溫度和治療持續(xù)時間,以遠(yuǎn)程控制該電子貼片啟動,使得抗癌藥物有效地釋放到傷口組織中。利用熱療和化療聯(lián)合治療的方案,實現(xiàn)術(shù)后腫瘤傷口部位的可穿戴治療,成功抑制了腫瘤的復(fù)發(fā)性生長,表明了可拉伸電子器件在可穿戴腫瘤治療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。


  原文鏈接:Xiaohui Ma, Xiaotong Wu, Shitai Cao, Yinfeng Zhao, Yong Lin, Yurui Xu*, Xinghai Ning*, and Desheng Kong*, Stretchable and Skin-Attachable Electronic Device for Remotely Controlled Wearable Cancer Therapy, Advanced Science, 2023, 2205343

  https://doi.org/10.1002/advs.202205343


作者介紹


  孔德圣,教授、博士生導(dǎo)師。博士畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)材料系,并在斯坦福大學(xué)化工系完成博士后研究。目前就職于南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院材料科學(xué)與工程系,入選國家“海外高層次人才”計劃青年項目、江蘇省“雙創(chuàng)人才”,擔(dān)任中國材料研究學(xué)會青年工作委員會理事。發(fā)表研究論文>80篇,引用次數(shù)>18000次,入選2018-2021年度跨學(xué)科領(lǐng)域全球“高被引科學(xué)家”名單。


  寧興海,教授、博士生導(dǎo)師、第五批青年入選者。博士畢業(yè)于美國佐治亞大學(xué);2009至2011年間,在佐治亞理工從事博士后研究;2012至2014年間受聘于加州伯克利大學(xué),擔(dān)任項目科學(xué)家;2014年入選中組部第五批青年;同年加入南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系任教授。長期從事生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究工作,致力于開展化學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)、材料學(xué)、和醫(yī)學(xué)等多學(xué)科交叉領(lǐng)域最前沿和最具挑戰(zhàn)性的研究。通過綜合運用基礎(chǔ)學(xué)科理論和工程技術(shù),結(jié)合基因和細(xì)胞治療的需求,設(shè)計功能性生物材料和器件,發(fā)展新的疾病診斷及治療的原理、技術(shù)和產(chǎn)品。


  徐郁蕊,博士畢業(yè)于南京大學(xué)材料科學(xué)與工程專業(yè),在南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院從事博士后研究,入選江蘇省“卓越博士后計劃”。致力于生物醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化研究,集中在基礎(chǔ)科研與前沿技術(shù)創(chuàng)新并重的轉(zhuǎn)化研究進行深入探索,拓展生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的新發(fā)展。

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