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  惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，目前除傳統的手術、 放療和化療外，還建立了一系列腫瘤治療新方法/策略如生物治療、免疫治療、物理治療(如熱、光、磁、電、超聲)和動力學治療等。但是由于腫瘤干細胞以及復雜的腫瘤微環境影響，中晚期治療困難和復發等成為腫瘤治療中難以克服的障礙。如果將不同治療方法結合在一起協同治療腫瘤會取得更好的綜合療效。將兩種或多種不同方法（雙模和多模態）協同治療腫瘤，不僅療效高（20天抑制瘤率超過90%）、毒副作用小，而且使用藥量低、功能拓展性強。研究結果表明腫瘤協同治療效果明顯優于單種治療方法，但是因為腫瘤復發和中晚期治療困難，目前很少有協同治療方法能夠達到臨床治療的要求。為更接近臨床腫瘤復發和中晚期治療的現狀，近來研究人員將腫瘤在老鼠皮下長到300 mm3以上形成大腫瘤模型，其體積大、生長旺盛，治療難度更大。將腫瘤模型長時間（40-80天）觀察其復發情況作為療效的評判標準能更好地評價腫瘤協同治療效果。

  熱動力療法（Thermodynamic therapy，TDT）是近幾年來發展起來的一種新型動力學治療方法，其特點是利用熱激活動力劑產生活性自由基殺滅腫瘤而不依賴于腫瘤的環境，目前主要使用的熱動力劑是2,2''-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽（2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane]dihydrochloride，AIPH），該化合物熱不穩定(40-50℃)分解放出自由基，一般需要負載于載體上進入體內。加熱方法有光，磁加熱等。理想的熱動力控溫條件應該使治療部位保持40-65℃較長的時間(大于10分鐘)，過熱會造成AIPH分解。因此這些加熱方法與熱動力劑的匹配性不好，還沒有專門用于熱動力治療的加熱系統。他們針對腫瘤熱/熱動力控溫要求，在多物理場仿真結果的指導下，利用微納加工技術如激光刻蝕等，研發了一系列熱動力治療專門用微電熱針，經過優化設計了一種單回路微電加熱針，利用激光技術在中空針體壁打孔將導線引出形成回路（圖1 上）。該微電熱針可在0.2-2 V的低電壓下實現動物體內1分鐘快速升溫且發熱位置可調整，能實現定長精確發熱控溫，特別適用于腫瘤物理熱療/熱動力治療。動物實驗表明60 s內小鼠腫瘤部位溫度從34.7 ℃升高至53.8 ℃，加熱20 s腫瘤溫度就達到50 ℃，加熱2 min溫度達到穩態，腫瘤最大溫度約65 ℃，可在2 V低電壓下腫瘤局部40~65℃范圍維持特定溫度T±7℃ 20分鐘以上（圖1 下）（中國專利ZL202010490961.0）。

圖1.微電熱針的結構與性質

圖2.大腫瘤電熱/熱動力/化療三模態協同治療

  APGn@MemNPs進入體內后利用同源腫瘤細胞膜靶向到腫瘤部位，在微電熱針加熱下熱療的同時，月桂酸迅速相變釋放AIPH，產生大量自由基殺滅腫瘤，而Gn的釋放相對緩慢用于長期化療。這種將短期電熱/熱力學治療與長期化療相結合的策略可以最大限度地發揮不同治療方法的療效，對于大腫瘤(30mm³）綜合治療效果顯著。

  如圖3A所示PBS組的腫瘤顯著增長（16天的平均體積超過1200 mm³）。Mem@APGn單一劑量的NPs對腫瘤生長有輕微的抑制作用。Gn和AIPH的（5 mg kg^?1）治療組腫瘤的生長僅在給藥后幾天內受到限制。早期給藥可以有力地減緩腫瘤的進展，這與臨床經驗的結果一致。在單獨的ETT（H）組中觀察到明確的腫瘤生長抑制。H1（100 mm3模型）的腫瘤抑制作用與H3（在300 mm³模型）相似，腫瘤抑制率TIR接近90%。此外Mem@APGn溫度控制組NPs(Mem@APGnNPs+H）在處理100和300 mm³腫瘤方面顯示出同等的療效。其16天腫瘤抑制率TIR分別為96.97%和99.89%（圖3B）。圖3C顯示了H1、和H3中的一些腫瘤復發情況，Mem@APGnNPs+H3組60天腫瘤復發率僅20%。上述結果顯示了該方法優異的大腫瘤治療效果，在未來的腫瘤治療中具有廣闊應用前景。

  該研究成果日前以 “Molecular Stacking Composite Nanoparticles of Gossypolone and Thermodynamic Agent for Elimination of Large Tumor in Mice via Electrothermal-Thermodynamic-Chemo Trimodal Combination Therapy”為題在國際著名學術期刊“Advanced Functional Materials” (IF=18.8)上在線發表，第一作者為西安交通大學生命學院博士生劉怡茗，吳道澄教授為唯一通訊作者，西安交通大學生物醫學信息工程教育部重點實驗室和生命學院為該論文的第一和唯一通訊作者單位。該研究成果是吳道澄教授課題組在無限配位聚合物聯合化療治療腫瘤（Int J Nanomedicine 2017,12; 4085–4109，連續3年 ESI高被引論文）、腫瘤光熱化療（Biomaterials 2018, 154;197-212）和光熱/無限配位聚合物雙藥協同腫瘤治療（Advanced. Functional. Materials 2021,31(24); 2100954）之后的又一重要成果。

  該工作得到了國家自然科學基金和國家重大科學儀器設備項目的資助。西安交通大學分析測試中心為本工作提供了大量測試表征支持。