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  近日，哈佛大學醫學院Y. Shrike Zhang教授課題組通過同軸擠壓生物打印方法形成一個類似人骨髓的微環境、制備了體外多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）模型。該模型外部為含有骨礦物質羥基磷灰石的外鞘，內部則含有水凝膠內核（圖1）。MM細胞被單獨培養或與能夠釋放白介素-6（IL-6)）的HS-5基質細胞共培養，這些細胞在3D模型中表現出比2D平面培養更優越的增殖功能（圖2）。Dana-Farber腫瘤研究所提供的患者來源的MM細胞可以在3D生物打印模型中維持良好的生存能力長達7天甚至更久，而在2D平面培養中它們在3-5天內就會完全死亡。

圖1. MM的體內環境和同軸生物打印高內涵MM體外模型的示意圖。

圖2. 2D和3D系統中MM細胞（MM1S細胞和RPMI-8226細胞）單獨培養或與HS5基質細胞共培養條件下的細胞增殖情況。

  硼替佐米（bortezomib, BTZ）作為一線抗腫瘤藥，于2004年被引入后極大地改變了MM治療的狀況，現在幾乎所有骨髓瘤患者在治療過程中都會接受BTZ治療。與其他藥物相比，BTZ可以誘導更深的反應，導致更高的反應率，并延長新診斷MM或復發MM患者的生存時間。3D生物打印的MM模型有效重現了BTZ對MM細胞增殖的抑制，并篩選出最佳濃度（圖3）。

圖3. 3D單獨和共培養系統中BTZ抑制MM細胞增殖的情況。

  不幸的是，BTZ也與一些毒副作用有關，如血液病、疲勞、胃腸不適和周圍神經病變。更糟糕的是，幾乎所有的患者都會對BTZ產生耐藥性。因此，為了改善MM的治療，必須對BTZ的耐藥性進行表征、研究并最終解決。托珠單抗（Tocilizumab， TOC）是一種重組人源化抗IL-6受體（IL-6R），研究人員通過TOC抑制IL-6R與IL-6的結合，從而增強BTZ對3D模型培養的MM細胞的化療敏感性（圖4）。

圖4. 3D模型中TOC抑制MM細胞聚集，增強BTZ療效。

  綜上所述，研究人員制備了一個3D生物打印的MM模型，模擬了人骨髓的一些特性，以促進被封裝的MM細胞的生長和增殖，同時在此模型中聯用BTZ和TOC抑制骨髓瘤細胞的增殖，為未來的MM建模、藥物開發和個性化治療提供了新的見解。

  該研究成果以“A 3D-Bioprinted Multiple Myeloma Model”為題發表在Advanced Healthcare Materials上。哈佛醫學院/北京協和醫院聯合培養博士吳狄，哈佛醫學院/上海交通大學醫學院聯合培養博士王棕逸，哈佛醫學院/華西醫院聯合培養博士李軍以及Dana-Farber腫瘤研究所宋燕博士為論文的共同第一作者。通訊作者為哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授，哈佛大學Dana-Farber腫瘤研究所Kenneth C. Anderson教授和Dharminder Chauhan教授為共同通訊作者。論文的其他作者還包括哈佛醫學院Manuel Everardo Mondragon Perez、王子萱、曹霞教授、曹長靚博士和Sushila Maharjan博士后。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202100884

作者簡介：

  Y. Shrike Zhang：博士，美國哈佛大學醫學院助理教授，2013年于Georgia Institute of Technology生物醫學工程系取得博士學位。研究領域包括生物打印及器官芯片的平臺搭建與應用研究，在相關領域發表研究論文及綜述250余篇，包括以第一或通訊作者發表的PNAS、Science、Nat. Rev. Mater.、Nat. Rev. Nephrol.、Nat. Rev. Methods Primers、Appl. Phys. Rev.、Nat. Commun.、Matter、Adv. Mater.、ACS Nano、Angew. Chem. Int. Ed.、Biomaterials 等，其中超過45篇封面文章；研究成果曾被BBC、Fox News、The Boston Globe/STAT News、Science Daily、Technology Networks、IEEE Spectrum、C&EN等報道。擔任20余本雜志的主編、副主編或編委，曾獲得多種國際和地區性獎項40余項。

  課題組網頁：https://shrikezhang.com/