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  有機砷類小分子或無機砷類藥物造福了全球無數的血液腫瘤患者，但將其用于實體腫瘤治療的臨床轉化卻成效甚微。全世界范圍內的多起臨床I/II試驗表明，砷類藥物對于乳腺癌、肝癌、結腸癌等10余種實體腫瘤并未展現出可觀的療效。其原因主要為砷類藥物在血液循環時間短、易與蛋白質等結合造成毒性、腫瘤累積量低等，而加大其用量又會引起嚴重的毒副反應。作為一種新近報道的二維（2D）材料，砷烯由單元素砷（As⁰）組成，其毒性比傳統砷類藥物低，但對血液腫瘤細胞具有相似的優異治療效果。考慮到實體腫瘤相對于正常組織具有較高的內源性H₂O₂，砷烯有望在腫瘤組織累積后可被選擇性氧化為高毒性的氧化態，從而在實現腫瘤激活的特異性治療的同時，降低全身毒性。此外，砷烯是一種具有間接帶隙的半導體，其理論上具有近紅外光響應的光熱性能。因此，砷烯氧化程度越高，其對正常組織毒性越大，對腫瘤特異選擇性越低，同時光熱轉換效率也越低。目前基于隔絕空氣等復雜操作的砷烯液相超聲剝離制備，所得到的砷烯尺寸大，不適用于生物應用，且過程仍易導致氧化。因此，為了增加砷烯用于產業化的可能性，需要探究在大氣環境中制備高純度砷烯的新方法，且砷烯的實體腫瘤治療評測及生物安全性仍鮮有報道。

  近期，哈佛大學醫學院陶偉教授團隊、杭州師范大學藥學院謝恬教授與中科院寧波材料所吳愛國教授團隊合作，結合課題組近期針對砷等元素的藥物應用歸納（Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 2260-2279）、前期對單元素二維材料在生物應用領域的總結（Chem. Soc. Rev., 2019, 48, 2891-2912）以及砷族元素在生物醫學應用領域的系統性工作（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2020, 117(46): 28667-28677；Nat. Commun., 2020, 11(1): 2778；Nano Letters, 2020, 20(5): 3943-3955；Matter, 2020, 2(2): 297-322；Chem. Soc. Rev., 2019, 48(11): 2891-2912；Adv. Mater., 2018, 30(38): 1802061；Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56(39): 11896-11900；Adv. Mater., 2017, 29(1): 1603276；etc.），從材料學和生物學角度出發，提出利用單質砷烯作為新型砷類納米藥物對實體腫瘤進行高效治療，拓展對砷類藥物的認知。文中報道了砷烯具有（1）高生物安全性（高純度單質砷固有毒性低），可從根本解決傳統砷類藥物固有高毒性的弊端；（2）腫瘤微環境激活的特異性及選擇性的實體腫瘤化療治療效果（高純度單質砷毒性低，但可被腫瘤微環境中過表達的H₂O₂等氧化為高毒性氧化態）；（3）近紅外光響應的腫瘤光熱性能，將其從單一化療藥推向納米光子藥物；（4）與欖香烯（提取自中藥的化學成分明確的抗癌藥物，杭州師范大學謝恬教授為該藥物的發現和推廣者）聯合可實現低劑量給藥下的協調增效殺傷腫瘤效果。

  作者從砷元素的存在形式及相應毒性分析出發，無機砷比有機砷的毒性大，三價砷比五價砷的毒性大，而單質砷具有較低毒性，主其要以灰砷（α-砷）、黑砷（β-砷）和黃砷（γ-砷）這三種同素異形體的形式存在。其中，灰砷有類似石墨的分層晶體結構，是由許多互鎖豎起的六元環所構成的雙層結構，層與層之間的結合力弱。作者基于灰砷的材料學結構特性，在N-甲基吡咯烷酮有機溶液和維生素C的引入條件下，通過超聲破碎的液相剝離方式，制備出單質純度高的、尺寸小（～3 nm）的砷烯納米點（AsNDS）材料，并對其表面進一步的DSPE-PEG修飾（AsNDs@PEG）。維生素C可充當“保護劑”，防止大氣環境制備過程中砷烯的氧化（圖一）。

圖一 （A）砷烯納米點（AsNDs）的制備、表征及細胞選擇性殺傷潛在機理。AsNDs的（B）透射電鏡圖像，（C）高分辨投射電鏡圖像，（D）AFM圖像；AsNDs的（E）元素能譜圖，（F）XRD圖譜，（G）（H）XPS圖譜，以及（I）拉曼圖譜

  隨后，作者通過分析AsNDs@PEG對多種腫瘤細胞和正常細胞的毒性，發現其在一定濃度范圍內可實現對腫瘤細胞的高效殺傷，而對正常細胞沒有顯著的毒性。通過AsNDs@PEG對細胞活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）、線粒體極化和膜形貌、DNA免疫熒光損傷、細胞周期分布、克隆形成能力、成瘤能力等方面的分析發現，AsNDs@PEG被腫瘤細胞吞噬后，更高程度地被H₂O₂等氧化，而氧化形成的高價態砷化合物對腫瘤細胞造成損傷（SOD酶活性下降、ROS清除能力下降、線粒體膜電位下降、DNA損傷、細胞周期阻滯、克隆形成能力減弱、細胞成瘤能力降低等）。

  緊接著，作者比較了AsNDs@PEG和臨床化療藥物（Dox）對皮下荷瘤小鼠的化療能力。在同等劑量和給藥次數下，AsNDs@PEG與Dox具有相媲美的化療效果。5.0 mg kg^-1的AsNDs@PEG（腫瘤抑制率67.9％）或5.0 mg kg^-1的Dox（腫瘤抑制率74.6％）可以顯著抑制腫瘤生長。此外，接受5.0 mg kg^-1的AsNDs@PEG治療的小鼠達到了25％的完全治愈率，而相比之下，接受相同劑量的Dox會造成明顯的肝臟疾病、脾臟彌散性紅髓擴張等損傷及心臟纖維化百分比增加、引起免疫系統損傷、體重及臟器系數下降、血液指標異常等，導致25%的小鼠死亡。

圖二 AsNDs@PEG對皮下腫瘤的化療效果。（A）體內分布；（B）腫瘤曲線；（C）腫瘤免疫熒光切片；（D）小鼠體重；（E）小鼠臟器系數；小鼠（F）脾臟及（G）心臟切片；（H）Dox損傷示意圖

  隨后，作者進一步在小鼠全身性腫瘤轉移模型上，驗證了AsNDs@PEG對肺轉移腫瘤具有一定的化療效果。臨床上通常采用多種化療藥物組合來實現在減少藥物劑量的同時，提高治療效果，減少毒副作用并最大程度降低耐藥性。因此，作者進一步探索了AsNDs@PEG聯合臨床化療藥物的治療策略。AsNDs@PEG與欖香烯的聯合治療效果協同指數表明，藥物聯合組在小鼠腫瘤治療（腫瘤體積及腫瘤質量）取得了顯著的協同效應，可實現在荷瘤小鼠層面的低藥物劑量的協同高效化療效果（圖三）。

圖三 （A-B）AsNDs@PEG對全身性轉移模型小鼠的治療效果；（C）AsNDs@PEG聯合欖香烯對荷瘤小鼠的協同殺傷效果；AsNDs@PEG的安全性評價（D）不同給藥劑量下小鼠體重及臟器系數的變化，（E）小鼠血液指標，（F）主要臟器H&E病理切片結果

  作者將AsNDs@PEG瘤內局部注射后，激光（808 nm, 1.0 W cm^-2）照射僅30 s時，腫瘤溫度迅速升高至49度，可以在后續的照射時間內達到并維持54-59度；而在注射PBS的小鼠中未觀察到明顯的溫度變化。在接受“AsNDs@PEG + NIR”治療的小鼠中，成功消融了所有腫瘤，并沒有復發跡象。接受僅單次注射AsNDs@PEG的小鼠也顯示出有效的治療效果，腫瘤生長抑制率為77.49％（圖四）。

圖四 （A）AsNDs@PEG體外光熱效果及轉換效率；（B）瘤內注射AsNDs@PEG后808 nm激光輻照下升溫變化；（C）AsNDs@PEG光熱治療效果；（D）AsNDs@PEG 光熱治療24小時后，腫瘤組織免疫熒光切片

  鑒于AsNDs@PEG對實體腫瘤以及轉移瘤的治療效果，以及自身的長期生物安全性，該工作從根本上解決了砷類藥物在實體瘤治療中效果差、毒副作用高等關鍵瓶頸問題。因此，本研究不僅提供和驗證了新型砷藥物在實體腫瘤治療中的可行性，而且闡明了其治療機制，為以砷烯為代表的新型砷類藥物的臨床轉化提供了基礎。

  上述論文的第一作者為劉闖博士（現為哈佛大學醫學院博士后研究員）、孫山博士（現為江南大學副教授）以及豐強（紹興文理學院俞樟森博士課題組）。哈佛大學醫學院陶偉教授、杭州師范大學藥學院謝恬教授與中科院寧波材料所吳愛國教授為該工作的共同通訊作者。

  論文信息：Liu C#, Sun S#, Feng Q#, Wu G, Wu Y, Kong N, Yu Z, Yao J, Zhang X, Chen W, Tang Z, Xiao Y, Huang X, Lv A, Yao C, Cheng H, Wu A*, Xie T*, Tao W*. Arsenene Nanodots with Selective Killing Effects and their Low-Dose Combination with ?-Elemene for Cancer Therapy. Advanced Materials 2021, 2102054. 

https://doi.org/10.1002/adma.202102054

通訊作者簡介：

  陶偉，博士畢業于中國清華大學，現任美國哈佛大學醫學院助理教授。研究方向主要是圍繞藥物載體和生物材料的研發及其廣泛的生物醫學應用（如mRNA/siRNA等核酸遞送、腫瘤診斷治療、心血管疾病、創傷愈合及組織再生、感染或炎癥類疾病、糖尿病及其并發癥等的治療等）。陶博士團隊研發的多種藥物遞送核心技術已獲系統性的專利、具有良好的產業化背景。近四年以第一作者以及通訊作者身份在Nature Reviews Materials, Nature Reviews Cardiology, Science Translational Medicine, Nature Biomedical Engineering, Matter (Cell Press), PNAS, Nature Communications, Science Advances, Trends in Chemistry (Cell Press), Chemical Society Reviews, Accounts of Chemical Research, Angewandte Chemie, Advanced Materials等期刊上發表論文50余篇，多數論文入選封面論文、Web of Science高被引論文或熱點論文。獲得美國METAvivor青年研究員獎、美國心臟協會合作科學獎、哈佛大學醫學院/布萊根婦女醫院納米醫學研究中心基金、系基礎科學基金、Khoury Innovation Award、Stepping Strong Breakthrough Innovator Award、哈佛大學醫學院助理教授啟動基金（Start-up Package）等項目資助。獲評《麻省理工科技評論》中國35歲以下科技創新35人（TR35）、微軟學術全球Top 5 Trending Authors in Nanotechnology以及Top Authors in Nanomedicine、Elsevier/Mendeley Data全球前2%頂尖科學家榜單（2019年度科學影響力排行榜）、Chemical Society Reviews（IF= 54.564）期刊Emerging Investigator、Materials Horizons（IF= 13.266）期刊Top 10 Outstanding Reviewers等獎項。同時，擔任Springer Nature & BMC旗下期刊Journal of Nanobiotechnology（IF= 10.435）副主編，Wiley旗下期刊Exploration副主編，Bioactive Materials（IF= 14.593）、Nano-Micro Letters（IF= 16.419）、Matter（Cell Press, IF= 15.589）等期刊Editorial/Advisory委員會成員，Bioactive Materials (IF= 14.593)、Acta Pharmaceutica Sinica B (IF= 11.413)等期刊客座編輯。

陶偉課題組網頁：https://scholar.harvard.edu/wtao/bio

（課題組長期招聘聯合培養博士后、博士研究生，歡迎發信聯系、期待和大家一起進步!）

  謝恬，醫學博士，二級教授、研究員，博士生導師，中國農工民主黨黨員，杭州師范大學醫學部藥學院院長、整合腫瘤學研究院院長、中西醫整合腫瘤防治中心主任、浙江省欖香烯類抗癌藥物研究重點實驗室主任、浙江省中藥資源開發與利用工程技術中心主任、浙八味等浙產中藥材綜合利用開發浙江省2011協同創新中心主任。謝恬以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項（2019、2012）、教育部科學技術進步一等獎2項（2018、2008）、中國中西醫結合學會科技一等獎（2009）、中國優秀發明專利獎（2013）、吳階平醫藥創新獎（2014）、何梁何利科學技術創新獎（2016）、中國發明專利金獎（2019）。謝恬從事中西醫結合、現代中藥學、脂質體納米制劑、腫瘤學、綠色化學等科教研與轉化近四十年，創新提出中西醫結合“分子配伍理論”和“祛邪扶正”治療癌癥及研發抗癌新藥。帶領團隊研發成功我國具有自主知識產權的欖香烯脂質體靶向納米制劑抗癌新藥（欖香烯乳狀注射液及欖香烯口服乳），系全球首個上市的脂質體納米制劑，創建了全球最早的脂質體納米制劑產業化生產線，開創了倍半萜烯類化合物治療癌癥的先河。已使一百多萬癌癥患者受益，并幫助2萬多戶少數民族及山區農民種植溫郁金、鐵皮石斛、霍山石斛、萬壽菊等中藥材脫貧致富。發明了降膜式分子蒸餾精制技術及酶法綠色先進技術等用于中藥提取活性化合物，解決傳統方法生產中藥天然藥物活性成分高能耗、高污染、品質不佳、純度不高等難題。創建了瀕危珍稀中藥鐵皮石斛、霍山石斛人工繁育技術及生態栽培體系，為解決瀕危珍稀中藥資源枯竭，中醫臨床無藥可用的難題創出了一條新路，使中醫藥及中西醫結合可持續發展。

  吳愛國，中國科學院寧波材料技術與工程研究所研究員，博士生導師，黨委委員，所學術委員會副主任，所屬慈溪生物醫學工程研究所所長。中共黨員，中科院人才，國家JQ。已在Chemical Society Reviews, Advanced Materials, Nano Today，Nano Letters，ACS Nano，Biomaterials等發表論文230余篇，其中封面26篇。申請專利189項（8項PCT），獲授權73項（歐美專利各1項）。被引用1.1萬余次，H-指數=56。編撰中英文專著4部，受邀撰寫專著9章節，是Nanotheranostics，Regenerative Biomaterials等4個學術雜志的編委會成員及Current Medicinal Chemistry的Guest Editor；是全國10個一級學術學會相應15個分會的副主任/（常務）理事，（常務）委員等。牽頭制定國家和行業標準各1項。主持科技部重點研發專項課題、NSFC的JQ/聯合/面上等項目、中科院先導B專項課題及企業橫向委托課題組、醫院臨床轉化中心等30余項。在材料所的研究興趣集中于:（1）納米材料的疾病診療基礎研究與應用;（2）納米材料在環境科學中的基礎研究及應用等。

吳愛國課題組網頁：https://wuaiguo.nimte.ac.cn/leader.html