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  實現疾病的早期診斷并對治療效果進行監測，發展高、精、尖的診斷技術是現代醫學領域的大力發展方向之一。隨著醫學影像的飛速發展，成像技術已經從解決“看得到”、“看得清”等問題逐漸向“看的早”、“看的準”和“看的全”的方向發展，隨著分子影像概念的提出，分子影像學也應運而生。隨著國民健康意識的提高，實現“看的早”、“看的準”、“看的全”的同時，選擇對自身無損傷的安全成像方式也是未來發展的大勢所趨。表面增強拉曼（SERS）成像技術具有靈敏度高、背景干擾小、檢測過程對樣品無損傷等特點，并且拉曼探針具有特定的指紋圖譜（高特異性）和超低信號干擾等優勢，其在生物醫學領域的應用表現出巨大的應用前景。由于其特殊的應用環境，目前研究多用于體外腫瘤診斷，在活體狀態下多局限用于腦膠質瘤等腫瘤的診斷和治療。

  近日，浙江大學轉化醫學研究院周民團隊在表面增強拉曼成像技術用于腹腔腫瘤精準診療應用方面取得新進展，Advanced Science在線發表題為“Intraoperative Assessment and Photothermal Ablation of the Tumor Margins Using Gold Nanoparticles”的研究論文。

熱點增強效應的表面增強拉曼影像探針具有高靈敏度及超強穩定性

  腫瘤是世界范圍內高發病率與死亡率的疾病，其中因為廣泛的腹腔播散和轉移特性。結腸癌和卵巢癌等腹腔腫瘤又是惡性程度較高的腫瘤類型之一，通常這類惡性腫瘤具有較高的侵襲性和轉移性，并且會浸潤性遷移到周圍組織和關鍵器官等。臨床上難以通過外科手術進行精準切除，導致復發率高、死亡率高等困境。本研究基于納米金制備得到具有表面增強拉曼效應的納米診療一體化拉曼探針，該探針表面布滿海膽狀毛刺結構，并接入拉曼報告分子（DTTC，一種近紅外染料）。在近紅外激光照射下該探針產生靈敏度高、特異性強的拉曼信號可實現微小腫瘤灶的精準檢測，并可用于拉曼影像介導下腫瘤的手術切除。同時，該探針具有良好的光熱轉換性能，在近紅外激光照射時產生光熱治療的效果，利用光熱治療作用實現對微小腫瘤灶的術后進一步清掃。綜上，本研究構建了一種具有高靈敏度診斷功能并兼具光熱性能的診療一體化納米探針，并結合新型拉曼影像技術，實現了腹腔腫瘤的精準切除和術后清掃。揭示了拉曼影像技術在生物醫學領域的應用潛力，并為轉移性腫瘤的診斷和治療提供了新策略。

以納米金為探針的拉曼影像技術可以清楚檢測腫瘤邊界

  對于外科醫生而言，盡管外科手術技術不斷發展，但準確診斷并完全消除微小腫瘤的手術技術的發展仍然是一個巨大的挑戰。目前的臨床策略主要依賴于成像技術，如正電子發射斷層掃描（PET）和磁共振成像（MRI），可實現術前腫瘤位置的確定。然而，由于手術期間組織移位，腫瘤的術前圖像通常與實際位置不一致，導致腫瘤切除不夠準確而無法在術中診斷和消除微小殘留腫瘤，這仍是癌癥手術中面對的一大難題。這些殘留的微小腫瘤灶通常是引起致死性復發和轉移的主要原因，尋找更精準的術中腫瘤成像技術和成像技術引導下的手術切除成為現階段研究的熱點和重點。隨著光學顯微成像技術的發展，在光學探針的幫助下，利用熒光成像技術檢測腫瘤生物標志物是腫瘤早期診斷的重要策略，熒光顯微成像作為最常用的成像手段已經獲得了長足的發展。但熒光成像需要的熒光基團通常存在光漂白、光損傷、組織穿透深度差等問題。拉曼影像技術作為一種強大的無損傷成像技術，可以有效彌補上述成像技術的不足。

與熒光影像技術相比，拉曼影像具有超高腫瘤/組織信噪比，可以清楚檢測腫瘤及其微小轉移灶

  目前，針對具有轉移特性的腹腔腫瘤臨床上常規治療方法主要是手術切除聯合腹腔灌注熱化療技術。手術切除過程中需要對腫瘤邊界進行盡可能精確的確定，盡管外科手術技術方面不斷發展，但準確診斷并完全消除微小腫瘤的手術技術的發展仍然是一個巨大的挑戰。對于一些腫瘤生長過程中會浸潤到周圍重要器官或神經結構，即使是經驗豐富的外科醫生也無法通過手術徹底切除腫瘤，以致留下殘余的微小腫瘤灶，進而發生致命性的腫瘤復發和轉移而影響預后情況。表面增強拉曼成像技術具有很高的靈敏度和特異性，可以實現多種物質的檢測，本研究設計構建的拉曼探針，具有較好的生物相容性能夠在腫瘤部位滯留足夠長的時間；拉曼信號強，單次注射即可實現術前和術中成像，實現腫瘤邊緣的精準確定并介導腫瘤的手術切除。另一方面，雖然腹腔灌注熱化療可以改善患者預后，但這種非特異性的輔助治療方式同時會損害其它健康器官并引起并發癥。因此，對腫瘤邊界進行精準的診斷提高醫生的手術切除率，同時在無副作用的情況下利用特異性的光熱治療作用根除殘余的微小腫瘤灶，是改善病人術后的復發情況和生存率的重要研究方向，對播散性腹腔腫瘤的治療和未來腫瘤診斷治療領域的發展至關重要。

拉曼成像實現腹腔微小腫瘤早期診斷，并實現影像引導下精準切除

拉曼影像技術實現術后輔助光熱治療，改善腫瘤復發狀況

  該研究成果是該團隊基于拉曼成像技術的納米診療一體化在生物醫學應用領域的又一創新性突破。同時，該團隊還開展了基于表面增強拉曼探針的拉曼成像技術監控下的耐藥菌感染傷口滅菌及促愈合研究（Biomaterials，2020），可實現傷口上殘留的細菌的實時精確的影像監控，為臨床醫生掌握治療的黃金時期提供更加有效的途徑。并受邀在國際期刊發表多篇拉曼影像領域綜述論文（WIREs Nanomedicine & Nanobiotechnology，2021）（Acta Pharmaceutica Sinica B， 2018）。該研究工作得到了浙江大學惡性腫瘤預警與干預教育部重點實驗室、現代光學儀器國家重點實驗室的大力支持，該研究也得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中央軍委科技委等項目資助。

  浙江大學轉化醫學研究院交叉學科博士生魏巧琳（時任杭州師范大學醫學部特聘副教授）為本文的第一作者，浙江大學轉化醫學研究院博士后李楊楊等為本文的共同第一作者，周民研究員為論文唯一通訊作者。

  論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1002/advs.202002788