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  有效的溶酶體逃逸及準確可控的化療藥物/基因藥物卸載是實現聯合化療和基因治療效率最大化的保證。盡管近年來ROS輔助光化學內在化機制是促進基因溶酶體逃逸的新策略，但是光敏劑產生ROS效率受到腫瘤乏氧微環境限制，并且ROS較高的氧化能力會對負載的基因造成較大程度損傷，都會進一步削弱促溶酶體逃逸效果和基因治療功效。另外，光敏劑、化療藥物和基因藥物共同擔載過程繁瑣，釋放行為復雜且不能通過光照精確調控。因此，發展一種高效可控的共遞送系統解決以上問題將為聯合基因治療和化療功效的最大化提供有力支持。

  有研究表明，含疊氮配體的四價光敏鉑化合物前藥可在溫和光照條件下被還原成活性二價鉑藥，同時還會產生非氧依賴的疊氮自由基。疊氮自由基是一種比ROS氧化能力弱且溫和的自由基。基于此，最近，中國科學院長春應用化學研究所黃宇彬研究員和周東方副研究員(現南方醫科大學藥學院教授)團隊設計了一種以四價光敏鉑化合物前藥為主鏈骨架的可光激活陽離子聚合物（PtCP），以其為基因載體靜電復合順鉑耐藥基因靶點的小干擾RNA(si(c-fos))后再通過透明質酸遮蔽制備復合納米顆粒（CNP_{PtCP/si(c-fos)}），用于靶向治療順鉑耐藥卵巢癌 (圖1)。在藍光照射下，該CNP_{PtCP/si(c-fos)}中的四價光敏鉑化合物前藥可被活化并產生疊氮自由基，一方面通過疊氮自由基輔助光化學內在化機制促進該復合納米顆粒實現安全高效的溶酶體逃逸；另一方面，隨著聚合物鏈骨架結構的光解體，二價活性鉑藥以及si(c-fos)均可被充分地釋放和卸載。該可光激活鉑前藥為骨架的陽離子聚合物體系為促進溶酶體逃逸提供一種新的安全高效的光化學內在化機制，從而最大化RNAi和鉑藥化療的聯合功效。

圖1.可光激活前藥骨架陽離子聚合物遞送si(c-fos)用于靶向治療順鉑耐藥卵巢癌

  體外和細胞實驗均檢測到在光照下該復合納米顆粒可以快速有效地產生非氧依賴的疊氮自由基。核磁、質譜及凝膠電泳實驗等證實了疊氮自由基對基因的結構損傷很小，可最大程度地保留負載基因的活性。進一步地，細胞實驗顯示，疊氮自由基可以一定程度破壞溶酶體的膜結構使得基因能高效地從溶酶體中逃逸出來，隨后逐步與聚合物載體分離被充分卸載（圖2）。組織切片數據也顯示，即使是在乏氧的腫瘤組織內部，CNP_{PtCP/si(c-fos)}在光照條件下依然能夠高效地產生疊氮自由基并破壞溶酶體膜結構。基于以上特性，體外及體內進一步研究均表明，在光照條件下，CNP_{PtCP/si(c-fos)}有效地抑制了順鉑耐藥基因c-fos的活性，從而極大程度的逆轉順鉑耐藥卵巢癌的耐藥性，增強聯合RNAi和鉑藥治療的功效。

圖2. 疊氮自由基促進溶酶體逃逸以及光控基因卸載增強聯合RNAi和鉑藥治療功效

  以上研究成果近期以Photoactivatable Prodrug-Backboned Polymeric Nanoparticles for Efficient Light-Controlled Gene Delivery and Synergistic Treatment of Platinum-Resistant Ovarian Cancer為題發表于Nano Letters（2020，DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b04981）。論文的第一作者為中國科學院長春應用化學研究所博士生張慶飛，共同通訊作者為中國科學院長春應用化學研究所黃宇彬研究員和周東方副研究員（現南方醫科大學藥學院教授）。上述研究工作得到了國家自然科學基金委等項目的支持。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b04981