mRNA技術在腫瘤、感染性疾病和遺傳病治療中展現出廣闊前景，但其臨床應用高度依賴安全、高效的遞送系統。脂質納米顆粒（LNPs）是目前比較成熟的mRNA遞送平臺，其核心成分可電離脂質通過酸性條件下帶正電荷的特性，實現mRNA的包載和內涵體逃逸。然而，現有LNPs在系統給藥后主要富集于肝臟，限制了其在肺、脾、腦以及腫瘤等肝外組織疾病治療中的應用。盡管已有研究通過修飾靶向配體或新型脂質改善器官選擇性，但這些策略存在工藝復雜、穩定性差或免疫原性等問題。相比之下，通過調控遞送組分/配方的比例實現器官選擇性，具有更強的模塊化特征與臨床兼容性。然而，目前多數研究局限于單變量優化，難以解析配方參數之間的協同與二階交互效應，導致“試錯式”篩選效率低下，亦難以形成可預測的設計原則。此外，由于體外結果與體內遞送表現相關性有限，大規模體內篩選幾乎不可避免，但動物實驗成本高、資源消耗大，進一步制約了多維配方空間的系統探索。
本研究引入I-optimal實驗設計（DoE）策略，在顯著減少體內實驗數量的同時，高效探索多維遞送載體配方空間并建立高精度回歸模型。
2026年2月27日，研究成果以“Engineering Polymer–Lipid Integrated Nanoparticles with Quantitative Design Principles for Organ-Selective mRNA Delivery”為題在JACS上在線發表。澳科大汪沁博士、中科大陳珊珊博士和李港博士生為該論文共同第一作者，中科大王育才/蔣為教授、蘇州大學劉莊教授為本文共同通訊作者。
本研究構建了聚合物-脂質整合納米顆粒（polymer-lipid integrated nanoparticle, PLIN）平臺。PLIN由生物相容性的兩親性嵌段共聚物mPEG-b-PLGA、永久陽離子脂質DOTAP及可電離脂質SM-102組成。圍繞三項關鍵連續變量進行系統設計：（i）mPEG-b-PLGA摩爾比例（polymer mol%）；（ii）DOTAP與SM-102的摩爾比；（iii）脂質與mRNA的氮磷比（N/P比）。在二階多項式回歸模型假設下，納入主效應、二次項及雙因素交互項，并采用I-optimal設計篩選出15個代表性配方（PLINA1–PLINA15），在保證設計空間內均勻分布的同時最小化預測方差。在小鼠體內對這15種mLuc-PLINs進行評估后，結合回歸建模定量描繪了載體配方參數與器官表達之間的多維關系，從而能夠構建預測性回歸模型（R2 > 0.96），理性篩選出具有肺部或脾臟偏向性的配方。進一步對模型預測的最優條件進行體內實驗驗證發現該模型指導的優化使PLINs在肺部和脾臟的選擇性分別高達91%和96%。機制研究表明，特定配方參數通過調控蛋白冠組成及其介導的受體識別路徑，驅動器官選擇性mRNA表達。在功能驗證層面，基于PLIN的mRNA平臺在三個體內模型中展現出良好通用性：實現報告基因小鼠的特定靶細胞基因編輯、在急性肺損傷模型中遞送細胞因子mRNA，以及構建抗原特異性腫瘤mRNA疫苗。通過多組分比例的調控，本研究建立了一種基于回歸模型指導的器官選擇性設計框架，為構建安全、高效、可預測的mRNA遞送系統提供了新的思路。
圖1、采用I-optimal實驗設計框架構建模塊化聚合物-脂質整合納米顆粒（PLIN）平臺，用于實現器官特異性mRNA遞送的整體示意圖。
論文鏈接 https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5c22504
