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  血栓是引起死亡的主要疾病之一。目前常用的血栓治療方法是靜脈溶血栓治療，即利用藥物誘導(dǎo)血栓的溶解及抑制血栓的形成。目前臨床上常用的溶血栓藥物包括鏈激酶、尿激酶和組織纖溶酶原激活物等都存在一些副作用，如半衰期短、靶向性低、易于引起出血現(xiàn)象等。因此，開發(fā)新型溶血栓藥物及提高其溶血栓效果、降低副作用在生物醫(yī)學(xué)和臨床應(yīng)用中非常重要。研究表明，納豆激酶(NK)是一種潛在的安全、廉價、低毒性的溶血栓藥物，能夠直接溶解纖維蛋白。但是，納豆激酶易失活，同時，在遞送過程中不能有效作用于血栓部位，進(jìn)而影響了其溶栓效果。因此，使納豆激酶更快速、更精準(zhǔn)地到達(dá)血栓部位是目前亟待解決的關(guān)鍵問題。

  近日，隴南師范高等專科學(xué)校張少飛副教授與蘭州大學(xué)柳明珠、呂少瑜教授課題組合作，合成了多臂聚乳酸-聚谷氨酸肽類樹狀大分子，將磁性F₃O₄納米粒子通過油酸修飾后引入聚乳酸層，將靶向分子RGD鍵接到聚谷氨酸肽類樹狀大分子外圍，負(fù)載納豆激酶，構(gòu)筑了雙重靶向多臂聚乳酸-聚谷氨酸肽類樹狀大分子基納米粒子復(fù)合物（Fe₃O₄-(4-PLA(G₃)₄)-RGD/NK)，其體內(nèi)靶向溶血栓示意圖如圖1所示。

圖1  Fe₃O₄-(4-PLA(G₃)₄)-RGD/NK的體內(nèi)雙重靶向溶血栓示意圖

  大鼠體內(nèi)溶血栓測試結(jié)果（圖2）顯示，3 h后，注入PBS后仍有致密的血栓(a₂)，注入納豆激酶后血栓有少量溶解 (b₂)，而注入Fe₃O₄-4-PLA(G₃)₄-RGD/NK后，血栓部分被溶解(c₂)。在外加磁場作用下，靜脈注入Fe₃O₄-4-PLA(G₃)₄-RGD/NK后(d₂)，血栓出現(xiàn)明顯溶解。將處理后的血栓進(jìn)行冷凍切片，結(jié)果如圖2 (a₁, b₁, c₁, d₁)所示。對比圖2 (a₁, b₁)，圖2 (c₁)顯示，有少量納米粒子聚集在血栓表面，這是由于RGD的靶向作用導(dǎo)致，而圖2 (d₁)中，大量納米粒子聚集在血栓的表面，這說明在外加磁場下，大量納米粒子由于良好的磁靶向性從而富集到血栓部位。以上體內(nèi)實驗結(jié)果表明納豆激酶被Fe₃O₄-4-PLA(G₃)₄-RGD負(fù)載后具有雙重靶向溶血栓性能，在靶向溶血栓治療中具有潛在的應(yīng)用價值。該工作為靶向溶血栓治療提供了新思路，同時也為其它靶向治療體系提供了潛在的載體。

圖2  大鼠體內(nèi)溶血栓3 h后的冷凍切片(1)及H&E染色切片(2)：PBS (a)、納豆激酶 (b)、Fe₃O₄-4-PLA(G₃)₄-RGD/NK (c)、磁性條件下Fe₃O₄-4-PLA(G₃)₄-RGD/NK (d)

  相關(guān)成果近期發(fā)表在ACS Macro Letters (2020, 9, 238?244, DOI: 10.1021/acsmacrolett.0c00054)。論文第一作者為隴南師范高等專科學(xué)校張少飛副教授，通訊作者為蘭州大學(xué)呂少瑜和柳明珠教授。該項研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（21875094, 51503091, 51273086, 51541304）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項資金（lzujbky-2018-82）的支持。

  論文連接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsmacrolett.0c00054