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  多藥耐藥 (Multidrug resistance, MDR) 在腫瘤化療中普遍存在，它的發生與腫瘤復發和治療失敗密切相關。MDR涉及多種復雜的機制，其中耐藥細胞 (persister cancer cells, PCCs) 的存在被認為是導致腫瘤復發的重要原因。PCCs具有腫瘤干細胞特性，可自我更新并產生構成腫瘤基質的各類細胞，由于其主要存在于非分裂的細胞周期G0期，因此可以避開靶向快速增殖細胞的傳統化療。已有研究表明，PCCs的形成與上皮-間質轉化 (EMT)之間存在著密切聯系，而處于高間充質耐藥狀態的癌細胞的存活高度依賴于脂質過氧化氫酶 (GPX4) 。GPX4抑制或缺失可直接導致細胞的程序性鐵死亡 (ferroptosis)。鐵死亡是一種鐵離子特異性依賴的細胞死亡形式，其與氧化應激反應、胱氨酸代謝、脂質過氧化產物積累密切相關，并在形態學、生化、基因水平上均明顯區別于凋亡、壞死、自噬。因此，通過誘導鐵死亡來清除PCCs有望逆轉癌細胞多藥耐藥。

  近日，天津大學趙燕軍教授研究團隊設計并制備了包載小分子鐵死亡誘發劑RSL3的不飽和脂肪酸兩親性聚合物膠束 (mPEG-PLys-AA/RSL3, 簡稱Micelles/RSL3)，并在耐藥卵巢癌裸鼠模型上得到驗證 (圖1)。研究人員采用生物相容性聚乙二醇-聚賴氨酸 (mPEG-PLys) 作為膠束載體主鏈，側鏈共價連接花生四烯酸，形成兩親性聚合物膠束。花生四烯酸的引入是整個設計的亮點，當物理包載RSL3的膠束通過被動靶向效應累積到腫瘤后，腫瘤細胞較高的活性氧 (ROS) 使得疏水的花生四烯酸發生脂質過氧化，使高分子親水性增加，進而誘發膠束的解組裝和藥物在腫瘤微環境的應答釋放。其次，花生四烯酸是鐵死亡的“致死信號”的前體分子，以其作為載體構建基元，可間接增強鐵死亡療效。此外，脂質過氧化產物作為ROS可誘發細胞內谷胱甘肽 (GSH) 衰竭，間接增強RSL3的GPX4酶抑制作用。

圖1. 花生四烯酸聚合物膠束遞送GPX4抑制劑RSL3逆轉腫瘤耐藥示意圖。

  這一聚合物膠束的設計基于課題組近年應答響應型納米藥物載體領域的積累 (ACS Appl Mater Interface, 2019, 11, 29655; Biomater Sci, 2019, 7, 429; Nano Res, 2018, 11, 6177; ACS Appl Mater Interface, 2019, 10, 17117)，特別是在活性氧敏感的藥物載體方面的前期工作 (J Control Release, 2018, 286, 381; J Control Release, 2017, 260:12)。針對這一新型鐵死亡納米藥物膠束載體，研究人員首先通過各項體外實驗證明了Micelles/RSL3膠束的納米級球形形貌以及在模擬體循環條件下的穩定性。在模擬腫瘤細胞ROS環境下，花生四烯酸的不飽和結構在數分鐘內即可完全被破壞，從而促進RSL3釋放 (圖2)。

圖2. 花生四烯酸聚合物膠束的理化表征及ROS敏感藥物控釋。

  隨后，研究人員通過檢測試劑盒，Western Blot和LipeFluo熒光探針分別檢測了膠束及不同對照樣品處理的耐藥腫瘤細胞內GSH濃度、脂質過氧化水平和GPX4活性 (圖3-4)。結果表明花生四烯酸可顯著降低GSH含量，而對GPX4的活性沒有影響。而RSL3僅抑制GPX4，但不干擾GSH水平。花生四烯酸和RSL3的攝入均可提升腫瘤細胞內脂質過氧化物的含量，且兩者具有協同增效作用。

圖3. 花生四烯酸聚合物膠束可誘發耐藥細胞內GSH衰竭和GPX4活性抑制。

圖4. 花生四烯酸聚合物膠束誘發耐藥細胞內脂質過氧化物累積。

  研究人員不僅檢測了游離藥物及Micelles/RSL3對耐藥腫瘤細胞的增殖抑制能力，還以CD133⁺和ALDH^high為指標評判了新型膠束遞送系統對耐藥PCCs的清除能力。基于PCCs的腫瘤干細胞樣特性，軟膠克隆形成實驗證實了鐵死亡機制能夠有效抑制耐藥腫瘤細胞的自我復制能力 (圖5)。

圖5. 花生四烯酸聚合物膠束可有效抑制耐藥腫瘤細胞增殖。

  最后，研究人員構建了耐藥卵巢癌裸鼠模型，系統考察了Micelles/RSL3膠束遞送系統通過誘發鐵死亡進而逆轉耐藥的潛能 (圖6)。結果顯示，Micelles/RSL3相比于對照組可有效抑制阿霉素耐藥的腫瘤生長。通過生存率實驗以及對鐵死亡標記物和耐藥細胞生物標記物的定量分析，進一步驗證了鐵死亡可通過調控腫瘤細胞內氧化還原平衡清除PCCs。該工作將GPX4抑制、GSH衰減及脂質過氧化三者協同的鐵死亡誘發與高分子膠束在腫瘤微環境的應答解組裝與相集成，為耐藥腫瘤的治療提供了一種新平臺和新方法。

圖 6.  花生四烯酸聚合物膠束的體內抗腫瘤效果評價。

  上述成果發表在Biomaterials期刊上，論文題目為“Triggered ferroptotic polymer micelles for reversing multidrug resistance to chemotherapy”。論文的第一作者為天津大學藥學院博士生高敏，目前在美國希望之城醫療中心進行聯合培養，共同第一作者為天津大學藥學院碩士生鄧箭，通訊作者為趙燕軍教授。該工作得到了天津大學王征教授、樊愛萍教授、武慧淵教授，南開大學孔德領教授、丁丹教授，以及以色列特拉維夫大學的Dan Peer教授的大力支持與幫助。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296121930585X