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  首個獲批臨床應用的聚合物膠束制劑——Genexol^®PM是以mPEG-PDLLA為載體材料的載紫杉醇聚合物膠束。相較于此前的兩代紫杉醇制劑——紫杉醇注射液和紫杉醇白蛋白納米粒，Genexol^®PM有效提升了紫杉醇的最大耐受劑量，并緩解了注射液中增溶劑聚氧乙烯蓖麻油相關的不良反應，在提高抗腫瘤療效和減輕毒副作用方面表現出巨大優勢。聚合物膠束是經自組裝形成的動態平衡體系，由于缺乏適合的檢測方法和有效的體內分離手段，關于聚合物膠束體內命運的研究長期以來進展緩慢。此外，復雜的體內環境增加了膠束體內命運的不確定性，為研究帶來了更大的困難和挑戰。

  鑒于此，復旦大學占昌友教授團隊開發了一種基于抗PEG單鏈抗體（anti-PEG scFv）的親和誘捕分離方法，并借助該方法重新探究了靜脈注射后載紫杉醇mPEG-PDLLA聚合物膠束的體內命運，相關成果發表于Nano Today雜志上。

親和誘捕法實現PEG化聚合物膠束的高效分離

  通過將anti-PEG scFv與PEG化聚合物膠束進行孵育可引發膠束聚集，隨后向體系中引入的Ni-NTA瓊脂糖凝膠可與anti-PEG scFv上His標簽結合，進一步增加膠束聚集體的密度，從而在低速離心（≤ 2000 g）條件下即可實現膠束的高效分離。在血漿或血清等生物介質存在下，不同濃度聚合物膠束的分離效率均超過95%。載紫杉醇聚合物膠束體系內存在一定比例的游離藥物，且游離藥物比例隨著膠束濃度下降而上升。

親和誘捕法揭示mPEG-PDLLA聚合物膠束體內快速釋藥行為

  將親和誘捕法應用于膠束在SD大鼠和比格犬體內藥動學研究，發現聚合物膠束在動物血漿中具有較好的穩定性，在靜脈注射后8 h內逐步解體。另一方面，在各時間點的血漿樣品中，膠束負載藥物紫杉醇的總濃度與經親和誘捕分離后的游離紫杉醇濃度非常接近，說明膠束負載的絕大部分紫杉醇在注射后發生了迅速釋放，而該現象可能與膠束在血液中大量稀釋以及泄露的紫杉醇高結合血漿蛋白特性相關。

抗PEG抗體誘導聚合物膠束相關的加速清除現象和類過敏效應

  長期以來，人們一直認為PEG是一種免疫原性極低的惰性物質。然而越來越多的報道指出，無論是靜脈注射PEG化納米藥物，還是通過其它途徑接觸含PEG的日化用品和食品等，都有可能誘導機體產生特異性抗PEG抗體，這些抗體將與后續注射至機體內的PEG化納米藥物制劑發生結合，誘發一系列不良反應，從而降低藥物的療效和安全性。

  目前獲批上市或在臨床研究階段的聚合物膠束多數為PEG化膠束，為明晰抗PEG抗體存在下聚合物膠束制劑的安全性和有效性，該研究進一步分析了mPEG-PDLLA聚合物膠束在含有抗PEG抗體的SD大鼠和比格犬體內的藥動學行為，發現抗PEG抗體能誘導膠束發生加速血液清除（ABC）現象。相較于SD大鼠，聚合物膠束在比格犬動物模型中的ABC現象更加顯著。

  此外，抗PEG抗體與聚合物膠束結合形成的免疫復合物可激活血液補體系統，誘導比格犬發生明顯的類過敏反應，主要癥狀包括癱倒、嘔吐、腹瀉、垂涎、結膜充血以及嗜堿性粒細胞占比顯著增加等。

  基于anti-PEG scFv的親和誘捕法首次實現了聚合物膠束的高效分離（分離過程中膠束制劑穩定性不變），為體內外樣本中聚合物膠束的分離提供了新技術。通過將方法建立與應用研究相結合，該研究率先發現載紫杉醇聚合物膠束體系內存在一定比例的游離藥物，且游離藥物比例隨著膠束濃度的下降而升高；靜注后膠束包封藥物在體內可快速釋放，而膠束載體本身在體內具有一定的穩定性。此外，多物種體內預存的抗PEG抗體對膠束制劑的體內命運具有顯著的調控作用。

  原文鏈接：

  Shiqi Lin, Yifei Yu, Ercan Wu, Tianhao Ding, Yuxiu Chu, Feng Pan, Yang, Yang, Changyou Zhan*. Reexamining in vivo fate of paclitaxel -loaded polymeric micelles. Nano Today, 2024, 56: 102255.

  https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102255