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  人工智能（AI）正以前所未有的速度重塑科學研究的范式。在生物化學、藥物化學、有機化學與無機化學等多個領域，AI已展現出卓越的建模與預測能力，取得了顯著成果。然而，在高分子科學中，AI的潛力尚未充分釋放，仍面臨諸多挑戰。一方面，高分子領域所積累的數據資源極為稀缺和碎片化，且缺少標準化的制備和測試流程，因此往往面臨“無數據可用”的窘境。另一方面，高分子結構復雜多樣，使得如何讓計算機“理解”并有效表征高分子結構，成為建模中的關鍵難題。

  為此，浙江大學高分子科學與工程學系計劍教授、張鵬研究員團隊開發了一套AI指導的工作流（PolyCLOVER），用于功能高分子材料的智能設計。PolyCLOVER結合了多階段自監督學習、主動學習和高通量實驗，能高效地在廣闊的高分子化學空間中導航，迭代式地推動功能材料的自主進化。將其應用于約10萬量級的聚（β氨基酯）高分子化學庫，研究團隊僅用20天就發現了多種具有自組裝能力的強效高分子抗生素。體外和體內實驗表明，這些高分子抗生素不僅可以用于單獨治療，還可用作抗生素載體，恢復細菌對青霉素的敏感性。結果表明，PolyCLOVER是一個強大的框架，能夠有效應對冷啟動問題，在無需依賴外部標注數據的前提下，實現對新型功能高分子材料的高效發現。

  2026年1月21日，相關成果以“Iterative discovery of potent polymeric antibiotics via multi-stage and multi-task learning against antimicrobial resistance”為題發表在《Nature Communications》，吳宇暉、王聰、沈欣恬博士研究生為論文共同第一作者。

  PolyCLOVER是在研究團隊此前開發的高分子材料基座模型PerioGT（Nat Comput Sci, 2025, 5, 1214-1226）的基礎上進一步拓展的。PerioGT基于周期性感知的預訓練策略，利用海量的無標簽高分子結構進行自監督學習，學習高分子通用的化學知識。

  在這項研究中，研究團隊基于多組分邁克爾加成反應，通過調節單體類型和比例，構建了包含約10萬種聚（β氨基酯）的化學庫，用于后續組合優化。為了更充分地利用該實際篩選場景中的結構先驗，并彌合預訓練和下游任務之間的差異，受到垂直領域大語言模型的啟發，PolyCLOVER采用了一種漸進式訓練策略：依次使用（1）大規模的通用高分子結構（100萬、自監督，即PerioGT）；（2）篩選所用的聚（β氨基酯）高分子化學庫（10萬、自監督）以及（3）少量的標注數據（監督）對模型進行訓練，使模型能夠高效地利用有限的數據。然后將該模型嵌入到主動學習框架中，通過綜合考慮預測活性、不確定性以及結構多樣性來推薦用于實驗合成和測試的候選樣本。新生成的數據用于重新校準模型，從而實現迭代優化，最終推動高分子材料在廣闊且復雜的化學空間中自主進化（圖1）。

圖1 | a，工作流概況。b，聚（β氨基酯）化學庫構建。c，體外和體內實驗。

  作者首先通過隨機抽樣的形式來構建200余個初始標注數據，他們發現大多數樣本表現出低抗菌性，而極少數具有抗菌性的樣本則表現出高溶血性。這突顯了在實現高抗菌性和低溶血性之間取得平衡的挑戰，強調了AI在指導高分子抗生素設計中的重要價值。隨后作者團隊利用初始數據評估了模型表現，結果表明提出的多階段學習策略可以在數據稀缺場景下顯著提升模型性能（圖2）。

圖2 | a,b, 初始數據分布。c-g, 模型性能評估。

  隨后，模型根據預測活性、不確定性和多樣性推薦候選樣本。經過五輪迭代優化，所獲得材料的性能較初始數據集顯著提升，研究團隊僅用20天便篩選出數十種強效高分子抗生素（圖3）。

圖3 | 迭代式發現結果。a，工作流所需時間。b-f, 性能優化趨勢。g, 單體頻率。h, 所得材料性能分布。

  隨后，研究團隊對選擇性最高的三種材料（H1–3）進行了詳細的體外表征（圖4）。結果表明，H1–3可自組裝為納米顆粒（SANPs），在對MRSA展現出顯著抑菌活性的同時，兼具良好的溶血與細胞相容性。與傳統抗生素相比，這些SANPs殺菌速度更快、穩定性更高，且不易誘導耐藥。此外，H1–3還對多種臨床分離的多重耐藥細菌表現出強大的活性。進一步機制研究發現，其主要通過破壞細菌細胞膜發揮殺菌作用。

圖4 | 體外表征結果。a, H1–3結構。b，自組裝性能。c，殺菌性能。d，穩定性。e，殺菌動力學。f，耐藥性變化。g，對抗臨床分離的多重耐藥菌結果。h-i, 機理研究。

  研究團隊進一步在小鼠肺部感染模型中評估了SANPs的體內治療效果（圖5）。結果顯示，H1–3可顯著降低肺部細菌負載、修復組織損傷，并有效緩解炎癥反應，整體療效與傳統抗生素相當。

圖5 | 小鼠肺炎模型

  更進一步，研究團隊還發現H1–3還可作為抗生素佐劑使用。以H2為代表的SANPs可高效包載青霉素G，形成穩定的納米復合體，有效恢復MRSA對青霉素的敏感性。在致死性腹膜炎小鼠模型中，H2-PG聯合體系表現出與強效抗生素相當的治療效果，且在體內無明顯毒性，展現出“自抗菌+協同抗生素”的雙重功能，為解決耐藥性問題提供了新的策略。

圖6 | SANPs與抗生素的協同治療效果。a-c, H1–3與PG共組裝。d-h, 小鼠腹膜炎實驗結果。

  綜上，PolyCLOVER構建了一個數據高效、可自主進化的功能高分子材料設計平臺，能在大型化學空間中快速鎖定具備目標性能的候選材料。更進一步，該框架具備良好的通用性和可擴展性，未來有望拓展至更多類型的聚合物骨架與復雜拓撲結構（如分支型、星形等）。PolyCLOVER為下一代功能高分子材料的智能發現提供了一個具有適應性、可持續學習能力與結構擴展潛力的通用框架，開啟了AI賦能高分子設計的新范式。

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68682-z