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  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）術(shù)后復(fù)發(fā)幾乎不可避免，一個(gè)關(guān)鍵原因是殘留區(qū)域富集的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）仍能在術(shù)腔周圍組織找到適合其存活與自我更新的生態(tài)位。目前的治療手段包括手術(shù)、放療、化療和免疫治療都很難有效清除GSCs。近日，福州大學(xué)林立森教授團(tuán)隊(duì)與新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授團(tuán)隊(duì)合作，報(bào)道了一種可在腫瘤切除后直接植入術(shù)腔的生物雜化D-手性水凝膠，試圖在術(shù)腔邊緣塑造不利于干細(xì)胞生存的人工三維基質(zhì)。該水凝膠一方面封裝GSCs膜包被的納米顆粒（GSNP），它們作為受體譜完整的誘餌，廣譜中和促干性與趨化因子，并促進(jìn)GSCs向水凝膠內(nèi)浸潤(rùn)；另一方面利用D-手性幾何微結(jié)構(gòu)調(diào)控整合素相關(guān)力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步削弱干性維持。在小鼠的三種原位顱內(nèi)GBM術(shù)后模型中，這種多管齊下的抑制策略顯著增強(qiáng)了臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療策略的效果，有效抑制GBM術(shù)后復(fù)發(fā)。

  2025年12月26日，相關(guān)工作以A biohybrid chiral hydrogel enhances preclinical postoperative glioblastoma therapy by multi-pronged inhibition of tumour stemness為題發(fā)表在Nature Nanotechnology上。

圖|生物雜化手性水凝膠用于克服GSCs治療抵抗性、抑制術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)示意圖

1. 生化因子補(bǔ)償 + 物理微環(huán)境共同驅(qū)動(dòng)復(fù)發(fā)

  GBM術(shù)后空腔周圍的免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞等可分泌多種促干性因子，因此阻斷單一通路往往會(huì)被旁路補(bǔ)償。此外，細(xì)胞外基質(zhì)并非被動(dòng)支架，其精細(xì)結(jié)構(gòu)包括超分子尺度的手性、幾何特征能夠通過(guò)整合素介導(dǎo)的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控干性命運(yùn)。由此，作者將術(shù)后復(fù)發(fā)看作由生物化學(xué)與生物物理誘因共同驅(qū)動(dòng)的問(wèn)題，局部治療材料需要同時(shí)調(diào)整這兩類通路。

2. 把水凝膠從藥物載體升級(jí)為三維的重塑-治療一體化基質(zhì)

  GSNP模塊利用GSCs自身細(xì)胞膜保留的受體譜作為誘餌，廣譜地吸附、中和多類促干性因子，一定程度上解決多通路代償問(wèn)題。并且它通過(guò)與趨化因子的相互作用，在水凝膠內(nèi)形成有利于GSCs浸潤(rùn)的信號(hào)環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)把目標(biāo)細(xì)胞引進(jìn)水凝膠的效果。D-手性水凝膠模塊通過(guò)氨基酸對(duì)映體與金簇構(gòu)建的手性幾何微結(jié)構(gòu)，抑制浸潤(rùn)細(xì)胞的膜整合素相關(guān)的力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)GSCs干性表型下降。與此同時(shí)，水凝膠緩慢釋放的金簇會(huì)被敏化的腫瘤細(xì)胞攝取，可以作為放療增敏劑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡，從而激活系統(tǒng)免疫反應(yīng)。

圖|封裝GSNP的手性水凝膠的表征

圖|D-gel@GSNP在體外對(duì)腫瘤干性的抑制作用

3. 機(jī)制與療效

  GSNP表面的GSCs膜保留了受體，可以結(jié)合多種細(xì)胞因子，在不依賴抑制劑組合的情況下，實(shí)現(xiàn)對(duì)多重GSCs信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的并行攔截。轉(zhuǎn)錄組與通路富集分析進(jìn)一步證實(shí)D-gel@GSNP 顯著下調(diào)了JAK-STAT、TGF-β、NF-κB、PI3K-AKT、Chemokine signaling等關(guān)鍵干性維持通路。GSNP的細(xì)胞膜還保留了能結(jié)合 CXCL12的糖胺聚糖結(jié)合域（GAG），形成局部固定化的趨化梯度，同時(shí)釋放部分CXCL12形成可溶性梯度。這種固定加可溶的雙重梯度結(jié)構(gòu)，選擇性促進(jìn) CXCR4⁺ GSCs向水凝膠內(nèi)遷移與富集。在GSCs被引入水凝膠后，文章通過(guò)系統(tǒng)對(duì)照D-、L-與DL-手性水凝膠，證明D-手性基質(zhì)對(duì)纖連蛋白的吸附親和力顯著降低，由此削弱細(xì)胞膜上的整合素聚集與黏附斑形成。因此，下游機(jī)械敏感信號(hào)軸被抑制，最終導(dǎo)致SOX2、CD133、OCT4等干性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄程序被壓制。值得強(qiáng)調(diào)的是，文章證明僅有D-手性或僅有因子中和均不足以顯著削弱干性，二者協(xié)同才產(chǎn)生決定性效應(yīng)。總的來(lái)說(shuō)，D-手性的生物雜化凝膠通過(guò)同時(shí)重塑GSCs的信號(hào)輸入、空間位置與力學(xué)感知，將最難殺的術(shù)后殘留細(xì)胞轉(zhuǎn)化為對(duì)放療和免疫高度敏感的靶標(biāo)。

圖|D-gel@GSNP介導(dǎo)的干性降低機(jī)制、放療增敏及體外免疫激活作用

4. 小鼠模型原位療法

  該研究以術(shù)腔內(nèi)原位植入水凝膠為核心干預(yù)手段，直接嵌入“手術(shù)切除加放療/化療”的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療流程。結(jié)果顯示，該水凝膠能夠在復(fù)發(fā)高發(fā)的切除腔邊緣形成穩(wěn)定的三維局部治療基質(zhì)，通過(guò)GSNP廣譜中和促干性與趨化信號(hào)并引導(dǎo)術(shù)腔周圍殘留GSCs向凝膠內(nèi)浸潤(rùn)，再由D-手性微結(jié)構(gòu)抑制整合素相關(guān)力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而在放療前削弱腫瘤的干性基礎(chǔ)。與此同時(shí)，凝膠內(nèi)金納米簇的局部釋放增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，整體上將術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療從被動(dòng)清除殘留升級(jí)為局部微環(huán)境預(yù)處理加治療增強(qiáng)的聯(lián)合策略。

圖|D-gel@GSNP-aPD1與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）標(biāo)準(zhǔn)治療在CT2A-GBM小鼠模型中對(duì)復(fù)發(fā)抑制和免疫激活的協(xié)同作用

總結(jié)：

  這種局部水凝膠治療為術(shù)后腫瘤管理提供了高度可拓展的平臺(tái)：其三維結(jié)構(gòu)、力學(xué)性質(zhì)與功能組分均可按需調(diào)控，具備與多種系統(tǒng)治療進(jìn)行時(shí)序化、個(gè)體化組合的優(yōu)勢(shì)，亦有望推廣至其他干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)、微環(huán)境依賴型腫瘤。與此同時(shí)，向臨床轉(zhuǎn)化仍需系統(tǒng)評(píng)估不同術(shù)腔尺度下的材料鋪展與降解行為、長(zhǎng)期安全性以及膜仿生組分的規(guī)模化與合規(guī)路徑；通過(guò)發(fā)展合成仿生替代材料并在更接近臨床的模型中驗(yàn)證，該策略有望進(jìn)一步提升其轉(zhuǎn)化可行性與應(yīng)用廣度。

  鏈接地址：https://www.nature.com/articles/s41565-025-02064-2