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  海洋蛋白質粘合劑通過表面暴露的疏水域與粘合基團介導界面相互作用，并借助內在無序的蛋白質結構維持凝聚網絡，從而展現出強勁的濕態粘附力。然而，在常規蛋白質體系中復現這些特性仍面臨挑戰，尤其是在界面處穩定疏水殘基及提升網絡內聚力方面。本研究提出一種通用策略，開發出基于展開蛋白質的粘合劑：利用具有柔性長鏈和高電荷密度的聚電解質實現“鎖定”。聚電解質與展開蛋白質之間顯著增強的靜電與氫鍵相互作用，使其既能穩定展開蛋白質暴露的疏水殘基，又能通過鏈纏結增強網絡內聚力。這種聚電解質-鎖定的分子工程策略為設計具有優異濕粘附性能的蛋白質基粘合劑提供了通用框架。

  2025年12月22日，該研究成果以“A Universal Polyelectrolyte-Locking Strategy: From Common Proteins to Stable Unfolded Protein-Based Adhesives for Rapid and Robust Tissue Sealing”為題發表在Advanced Materials（Adv. Mater.，DOI：10.1002/adma.202511921）。浙江大學毛崢偉教授和余麗莎研究員是論文的通訊作者。

  大多普通蛋白質同時包含疏水殘基和粘附功能基團（如極性/帶電氨基酸），但在天然折疊狀態下，疏水殘基始終嵌入緊湊的三級結構中，有序的二級結構則限制了鏈的流動性。先前研究表明，化學變性劑（如三（2-羧乙基）膦、三氟乙醇、尿素）可通過蛋白質展開暫時暴露疏水域和粘附基團。然而，這些小分子在水中會快速擴散，進而引發蛋白質疏水坍塌和聚集，最終破壞界面疏水性維持機制（圖1A，B）。因此，普通蛋白質要模擬海洋蛋白質粘合劑面臨兩大關鍵挑戰：1）穩定暴露疏水殘基以實現持久的排界面液體作用；2）展開蛋白質有效鏈纏結以實現能量耗散。

  在本研究中，毛崢偉教授課題組開發了一種通用的聚電解質-鎖定策略，利用高電荷且柔性的聚電解質鎖定展開蛋白質暫時暴露的疏水殘基。還原天然蛋白質中的二硫鍵會產生亞穩態展開構象，使疏水殘基和粘附性官能團暴露于表面（圖1A）。聚電解質借助分子間相互作用（如靜電作用、氫鍵）穩定其展開狀態，實現雙重“鎖定”：（i）維持表面疏水性；（ii）實現展開蛋白鏈有效纏結（圖1C）。所構建的粘合劑能實現快速抗界面液體密封：表面疏水基團通過界面疏水性排界面血液或體液，使粘合基團與組織表面形成穩定粘附；而聚電解質鎖定的展開蛋白鏈纏結則增強了內聚性能（圖1D）。

圖1. 穩定的展開蛋白基粘合劑設計。

  本研究首先選用了牛血清白蛋白（BSA）和聚丙烯酸（PAA）分別作為模型蛋白質和聚電解質構建代表性組織粘合劑（UBSA-PAA）。分子動力學模擬結果初步證明了：聚電解質通過靜電作用、氫鍵作用以及對疏水坍塌的熵限制，穩定了亞穩態展開蛋白質疏水殘基的暴露，從而為聚電解質-鎖定的展開蛋白質粘合劑建立了機制基礎（圖2）。

圖2. 通過分子動力學（MD）模擬構建穩定的展開蛋白基粘合劑。

  接著，本研究設計并制備了穩定的展開蛋白基粘合劑UBSA-PAA（圖3）。展開蛋白質（UBSA）和PAA間具有顯著增強的結合親和力，其結合親和力常數比原始蛋白質（BSA）和PAA之間的高出近兩個數量級（1.05×10⁸ M^-1 vs. 1.51×10⁶ M^-1）。基于此所構建的穩定展開蛋白基粘合劑實現了卓越的表面疏水性（水接觸角>90°）與內聚強度。優化后的UBSA-PAA粘合劑對新鮮大鼠器官（包括心臟、脾臟、肺和腎臟）表現出強勁的粘附力，并在濕豬皮上的搭接剪切（剪切強度：63.07 ± 6.52 kPa）、T型剝離粘附（界面韌性：86.07 ± 24.68 J m^?2）及拉伸粘附測試（拉伸強度：104.50 ± 3.65 kPa)）中均展現出優異的粘附性能，是商業纖維蛋白膠的3倍以上（圖4）。以上結果充分說明了聚電解質-鎖定策略的優勢。

圖3. 穩定的展開蛋白基粘合劑的設計與制備。

圖4. 粘附性能

  此外，本研究系統性地評估了UBSA-PAA體系之外的多種蛋白質-聚電解質組合，驗證了聚電解質-鎖定策略的普適性。所有展開蛋白基粘合劑均展現出優于對應原始蛋白質-聚電解質組的表面疏水性、內聚強度及粘附性能（圖5）。

圖5. 聚電解質-鎖定設計策略的普適性

  通過大鼠皮下植入模型研究了UBSA-PAA粘合劑體內生物降解性和生物相容性（圖6）。UBSA-PAA植入物呈現漸進性質量損失，植入8周后幾乎完全降解。組織學評估顯示輕度炎癥反應，與商用纖維蛋白膠觀察到的異物反應相似。CD68與CD的定量免疫熒光分析顯示，UBSA-PAA組與纖維蛋白膠組的表達水平相當。這些綜合評估證實，UBSA-PAA粘合劑兼具可降解特性與優良相容性，滿足臨床粘合劑應用的核心標準。止血性能通過在兩種肝臟出血模型（失血量減少92–95%，止血時間＜10秒，圖7）和一種嚴重股動脈出血模型（失血量減少88%，止血時間＜50秒）中得到驗證：與市售纖維蛋白膠相比，UBSA-PAA表現出抗血液沖刷、快速且牢固的密封能力。

圖6. 生物相容性與生物降解性

圖7. 大鼠肝臟出血模型的體內止血封堵

  本研究致力于解決蛋白質基粘合劑設計中的一個關鍵挑戰：通過聚電解質鎖定展開蛋白質以穩定其暫時暴露的疏水殘基，同時提升材料的本體內聚性能。以往研究雖利用蛋白質變性暫時暴露疏水區域，但由于缺乏有效的穩定機制，其在濕態環境中的應用受到限制。聚電解質-鎖定策略通過將展開蛋白與聚電解質協同結合克服了這一局限。二者之間優化的靜電相互作用與氫鍵實現了雙重功能：在生物界面處穩定疏水殘基，并通過鏈纏結增強內聚力。該方法的普適性源于其基本設計原則：（i）聚電解質鏈的柔性及電荷密度與展開蛋白的結構特征相匹配；（ii）界面疏水性與本體內聚性能協同結合，從而既能抵抗界面液體干擾，又能防止材料本體失效。本研究通過證明合適的聚電解質可將亞穩態展開蛋白質轉化為功能性生物材料，為設計類海洋蛋白基粘合劑建立了一個可推廣的通用框架。

  該研究得到了國家自然科學基金、浙江省重點研發計劃和浙江省中央指導地方科技發展專項資金的資助。

  論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202511921