研究背景：生物大分子透皮給藥的領域瓶頸與臨床需求
生物大分子（蛋白質、多肽類藥物等）的經皮給藥系統，因能規避口服給藥的首過效應、提升患者依從性、減少注射相關并發癥等優勢，成為遞藥系統研究的核心方向之一。然而，皮膚的屏障功能構成關鍵制約——一方面，10-15 μm厚的角質層由角質細胞與高度有序排列的脂質（含15%帶負電脂肪酸）構成“磚墻結構”；另一方面，活性表皮層細胞間存在緊密連接，這兩大結構共同導致生物大分子難以滲透皮膚。
盡管以胰島素為代表的生物大分子無創透皮給藥已歷經數十年探索（如脂質體、納米粒等載體），卻始終未能實現臨床轉化。因此，開發適配皮膚生理特征、兼具高效滲透與生物安全性的載體系統，是破解生物大分子透皮難題的關鍵。
研究突破：皮膚滲透性高分子OP的設計與透皮機制
針對這一領域痛點，近日一項發表于《Nature》期刊的研究“A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery”提出了顛覆性的解決方案。該研究首次報道了一種皮膚滲透性高分子——聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（OP），成功實現胰島素無創透皮給藥，其胰島素鍵合物（OP-I）在糖尿病動物模型中，展現出與皮下注射胰島素相當的降糖療效。韋秋雨博士、何至博士、李梓凡博士生、周珠賢教授為共同第一作者，申有青教授，周如鴻教授，陳榮軍教授及相佳佳研究員為共同通訊作者。
圖1. OP-I在皮膚角質層擴散的分子動力學模擬
該研究的核心創新，在于構建了“皮膚生理pH梯度適配的智能遞藥機制”，具體分為三階段：
1. 皮膚表面的靶向富集（pH≈5，弱酸性環境）
OP含有可質子化的三級胺氧化物基團，在皮膚表面（皮脂膜及角質層表層）弱酸性條件下發生質子化，使OP帶正電。通過靜電相互作用，OP與角質層細胞間隙帶負電的脂肪酸緊密結合，形成局部高濃度藥物儲庫，為后續滲透提供濃度梯度。
2. 表皮層的高效滲透（pH≈7，中性環境）
隨滲透深度增加，角質層內側至活性表皮層的pH升至中性，OP發生去質子化轉變為電中性且非常親水的聚兩性離子，與角質層脂質的靜電相互作用大大減弱（圖1），可自由通過角質細胞間隙，區別于傳統化學促滲劑的屏障破壞機制。
3. 深層皮膚的跳躍遞送
在活性表皮層及真皮層，OP-I不會被細胞攝取，而是沿細胞膜表面發生“跳躍式移動（hopping）”，有效避開了細胞內酶的降解，快速滲透皮膚，最終經真皮層淋巴管進入體循環，實現全身遞送。
為系統驗證該透皮給藥技術的有效性與安全性，研究團隊在兩種糖尿病模型動物中開展評估（圖2）。OP-I可高效靶向肝臟、脂肪、肌肉等血糖調控關鍵組織，這為其強效降糖效應提供了明確機制支撐。具體而言，對STZ誘導的糖尿病小鼠經皮給予116 U/kg OP-I，血糖在1 h內即可快速降至正常范圍，降糖效果與皮下注射胰島素相當，藥效持續時間延長至12 h以上且無低血糖風險；針對皮膚結構更接近人類的糖尿病迷你豬，僅需29 U/kg的經皮給藥劑量，即可實現血糖正常化。持續給藥后，動物皮膚角質層結構完整、細胞間隙無擴張，也沒有出現炎癥、細胞凋亡等副作用，證明該技術的安全性。
圖2. OP-I經皮給藥后的降糖效果
總結：不止胰島素，開啟生物大分子透皮新時代
對糖尿病患者而言，“告別針頭”不再是奢望。隨著該技術持續推進臨床研究，未來可能只需通過皮膚涂藥便可實現血糖平穩控制，顯著提升治療便利性與依從性。目前，該體系已成功拓展至利拉魯肽、司美格魯肽、治療性蛋白、單克隆抗體及siRNA等多類生物大分子，證實其具有普適性，為生物大分子無損透皮給藥開辟全新研究方向。相關技術已轉讓企業并推進臨床轉化，若轉化成功，不僅將重構生物大分子給藥體系，更能為糖尿病、類風濕關節炎等需長期注射的慢性疾病提供創新治療方案，生物大分子無損透皮給藥的藍圖正在被逐步繪制。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09729-x
