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  近日，中山大學附屬第三醫院/北京化工大學團隊在國際材料科學頂級期刊《Advanced Materials》（中科院一區Top）上發表題為“Spatiotemporal Delivery of Required Facilitators for Microenvironment Remodeling Propels Neural Regeneration after Spinal Cord Injury”的研究論文。中山大學附屬第三醫院何留民教授與北京化工大學薛佳佳教授為共同通訊作者，博士生劉佳琳和碩士生姚澤浩、胡梓俊為共同第一作者。

  脊髓損傷后微環境呈現高度復雜的病理特征，涉及缺血、氧化應激、炎癥級聯反應及囊腔形成等多個病理過程，嚴重阻礙神經軸突再生與功能恢復。研究證實基于功能肽自組裝的水凝膠體系可調控損傷微環境促進神經結構再生（Sci Adv 2024; Adv Mater 2023; Sci Adv 2023），但在完全性脊髓損傷中實現長距離神經束再生與脊髓傳導通路重建仍存在挑戰。

  針對這一難題，該研究創新性地構建了一種多功能神經修復導管（hybrid conduit）。該導管以靜電紡聚己內酯（PCL）納米纖維膜為外圍支撐，內部嵌入具有時空控釋功能的“三明治”結構水凝膠。PCL納米纖維膜外層無規排列結構為整個導管提供了機械支撐和結構穩定性，內層有序排列為軸突再生提供了物理導向。中間為負載表皮生長因子（EGF）、神經營養因子3（NT3）與膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）的HADA/HRR水凝膠，兩端則為載有過氧化氫酶（CAT）的明膠甲基丙烯酰（GelMA）水凝膠。該復合系統可實現多因子時序性釋放：初期持續釋CAT，有效清除脊髓損傷急性產生的活性氧（ROS），緩解氧化應激及早期神經炎癥；隨后EGF快速釋放誘導細胞外基質（ECM）重塑，為軸突生長提供支持性微環境；NT3與GDNF則緩慢釋放，協同促進軸突定向再生與突觸形成。

圖1. 新型多功能神經修復導管（hybrid conduit）示意圖。

  通過分子動力學模擬及Zeta電位分析，研究團隊揭示了NT3、GDNF與EGF因靜電作用差異在HRR多肽基質中的不同結合能，從而在分子層面解釋了因子差異釋放的機制。在完全性脊髓橫斷大鼠模型中，植入hybrid conduit可顯著降低損傷區ROS水平，提高邊界區神經元存活率，并促進5-羥色胺能（5-HT⁺）和酪氨酸羥化酶陽性（TH⁺）軸突的再生與延伸，初步重建運動及自主神經下傳通路。

圖2. Hybrid conduit的制備與結構表征。

圖3. 植入hybrid conduit損傷區微環境調控與神經存活效果。

  借助跨多級突觸病毒追蹤與組織透明化三維成像技術，觀察到再生的軸突能夠跨越損傷區并與下游神經元形成突觸連接，證實了新生神經環路的電生理傳導功能。行為學測試、步態分析及膀胱功能評估均表明，接受hybrid conduit治療動物在后肢關節自主運動和排尿功能方面均取得顯著改善。

圖4. 病毒示蹤與全組織成像顯示神經環路重建。

圖5. 脊髓橫斷后運動功能恢復評估。

  該研究通過仿生材料設計與精準遞送策略，成功協調了脊髓損傷微環境中氧化應激、炎癥反應、軸突再生等多重病理環節，在成熟哺乳動物模型中實現完全性脊髓損傷后上下行傳導束的再生與功能性重組，為開發機制導向的脊髓修復生物策略提供了重要實驗依據和轉化前景。

  該研究獲國家重點研發計劃（2024YFF1206400，2022YFC2408200）、國家自然科學基金（32271417，92468101，52403370，52073014，52221006）、廣東省自然科學基金杰出青年項目（2022B1515020083）、粵港科技創新聯合資助項目（2021A0505110007）、北京市自然科學基金重點項目（Z200025）及廣州市重點研發計劃（202206060002）基金支持。

  中山大學附屬第三醫院何留民教授團隊長期招聘生物、醫學、材料等學科背景的博士后。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202503479