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中科院長春應化所欒世方/殷敬華/石恒沖研究員團隊 Nat. Commun.:基于自適應性肝素網絡構建的長效抗血栓和抗菌導管
2024-01-03  來源:高分子科技

  細菌相關感染和血栓形成,特別是導管相關血流感染CRBI和導管相關血栓CRT)形成,是危及人類生命的并發癥。更讓人棘手的是,CRBICRT的形成機制非常復雜且相互關聯,給臨床帶來了嚴峻的挑戰。據報道,血栓形成的導管表面細菌定植率幾乎翻倍,發生敗血癥幾率大幅升高。表面是細菌和血細胞等與醫療器械發生交互作用的主要場所,因此迫切需要一種通過表面構建方式同時治療CRBICRT。除了滿足對應的生物性能以外,醫用導管類器械復雜的形狀和多樣的材質,也對構建功能性表面提出了更高的要求。



  鑒于此,長春應化所欒世方/殷敬華/石恒沖研究員團隊基于自適應性肝素網絡(HS/DAC構建了兼具抗血栓及抗細菌感染功能的醫用導管涂層,并在模擬的人體環境中表現出長效穩定性(30天)。構建策略:聚陰離子肝素鈉(HS-Na)與抗菌型表面活性劑(三甲氧基硅基丙基)十八烷基二甲基氯化銨(DAC-Cl)通過一步自組裝形成HS/DAC復合物聚集體。所制備的HS/DAC復合物無基底依賴性,復合物內部及與基材之間還可形成交聯網絡,提高涂層的牢固性(圖1)。此外,HS/DAC涂層還具有鹽激活的結構特性,在生理環境下減弱鏈內靜電偶極-偶極相互作用,暴露出親水性基團來降低血栓形成,同時陽離子部分的季銨鹽還表現出廣譜抗菌性能。 


1 基于自適應性肝素網絡構建的長效抗血栓和抗細菌感染涂層導管的示意圖。(aHS/DAC復合物和HS/DAC涂層的制備過程。(bHS/DAC涂層的自適應特性。(cHS/DAC涂層靜脈導管的多功能性,如抗血栓、抗菌和穩定性。


  如何在具有復雜組成和種類規格的醫用導管上高效地形成均一且牢固的涂層是導管表面功能改性面臨的另一難點。如圖2a所示,所制備的HS/DAC復合物能夠在各種醫療器械表面的均勻涂覆,如長度2 m、外徑 < 1 mm的細長型導管。同時借助熒光探針來深入研究界面結合強度,表明在經高濃度鹽溶液、消毒液、有機溶劑和不同pH值的溶液數小時超聲、上百次彎折、高壓滅菌或液氮處理后,涂層仍不會出現脫落、分層或開裂。 


2a)在不同醫療器械表面形成的均勻HS/DAC涂層。(bHS/DAC涂層具有化學穩定性及抗彎曲、抗高溫高壓、抗冷凍性能。


  HS/DAC涂層通過抑制凝血酶等凝血級聯蛋白酶防止了纖維蛋白原的活化,并減少炎癥細胞的吸附降低血栓形成率(圖3)。與未涂層化的商用中心靜脈導管相比,HS/DAC涂層導管血栓量減少了84.6%。同時,HS/DAC涂層還具有廣譜抗菌性能,其抗血栓及抗菌的功能與復合物涂層的自適應解離密切相關。 


3aHS/DAC的抗凝血機制。(bHS/DAC涂層中心靜脈導管植入急性犬頸靜脈后的抗血栓性能。(cHS/DAC涂層的廣譜抗菌性能。(dHS/DAC涂層的自適應性解離特點。


  生物膜和血栓之間的相互作用是導致更為嚴重的疾病,如菌血癥的主要原因之一。通過建立兔子離體閉環導管的循環模型(圖4),研究表明無論涂層導管是否接觸過細菌,HS/DAC涂層都能有效防止血栓的形成,其血栓閉塞率降低了92.7%。此外,與未改性導管相比,接種細菌的未改性導管促進了纖維蛋白鞘的形成,并且黏附了大量的單核細胞,管腔閉塞十分嚴重。 


4 HS/DAC涂層可有效抑制導管相關性菌血癥和細菌相關性血栓。(a兔離體導管循環模型。b循環后導管重量變化。c循環后導管的閉塞程度。d)細菌相關血栓形成機制及對應的性能。


  該工作以“Heparin-Network-Mediated Long-lasting Coatings on Intravascular Catheters for Adaptive Antithrombosis and Antibacterial Infection”為題發表在Nature Communications期刊上,文章第一作者為中科院長春應用化學研究所博士研究生劉琳于歡,該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中科院青促會青年創新促進會優秀會員、吉林省科技發展計劃和中科院威高計劃等基金項目的支持。


  該工作是團隊近期關于聚電解質復合物功能性涂層的最新進展之一,自2017年起研究團隊開展了系列聚電解質復合物醫用功能涂層體系研究及應用(見圖5),先后設計及制備了聚陽離子-陰離子表面活性劑、聚陰離子-陽離子表面活性劑、單寧酸大分子-陽離子表面活性劑復合物的體系,并將上述功能復合物作為涂層應用制備抗菌醫用導管器械(中心靜脈導管、導尿管、留置針套管)。該復合物具有水不溶、醇溶特性,可在多種形狀/材料基底快速形成較為穩定、無色透明涂層,涂層具有良好的抗菌性以及生物相容性能;但上述體系僅通過非共價相互作用方式的聚電解質復合物涂層在復雜的加工環境(如各種有機試劑)和患者人體環境(如高濃度電解質、不同pH值尿液)中的穩定性不持久,僅用于短期留置類醫用導管器械。基于此,進一步設計了穩定、殺菌型的醫用導管聚電解質復合物涂層;通過肝素鈉與后期可化學交聯的有機硅季銨鹽一步組裝得到了肝素鈉醇溶性復合物。復合物涂層內部及與表面之間形成的化學交聯結構提高了涂層在高濃度鹽溶液、各種有機試劑中的穩定性,同時可獲得抗菌和抗凝血功能。另外,針對醫用導管植介入后細菌、蛋白、血小板等細胞在表面的黏附問題。又設計了一種成分可調節的聚電解質,與有機硅季銨鹽形成的復合物,該復合物涂層兼具抗菌、抗粘附、低摩擦及穩定的多功能醫用導管涂層。

 

5 研究團隊設計和制備的系列聚電解質復合物醫用功能涂層體系


  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-44478-3


作者簡介


劉琳,第一作者,中國科學院長春應用化學研究所、中國科學技術大學應用化學與工程學院2016級博士研究生。主要從事抗菌醫用涂層、抗凝血涂層及止血材料研究。以第一作者在Nat. Commun., Biomater. Sci.等期刊發表論文5篇。



于歡,共同第一作者,中國科學院長春應用化學研究所、中國科學技術大學應用化學與工程學院2019級博士研究生。主要從事聚電解質復合物的設計合成、多功能醫用導管涂層等方面研究。以第一作者在Nat. Commun., Adv. Healthcare Mater.ACS Appl. Mater. InterfacesChem. Eng. J.等期刊發表論文7篇,授權中國發明專利1項。



欒世方,通訊作者,國家萬人計劃科技創新領軍人才、國家重點研發計劃項目首席科學家,醫用植介入器械及材料國家工程研究中心主任、威高集團副總工程師從醫用材料及其器械產業的重大需求出發,帶領團隊開展從醫用高分子功能化、成型、表面調控到醫療器械產業化全鏈條研發工作。與企業合作獲批類醫療器械注冊證12件,授權國內外發明專利54件、實施11件。在Nat. Commun., Prog. Polym. Sci.等期刊上發表論文150多篇。學術會議主題/邀請報告40余次。獲國家技術發明二等獎、中國產學研合作創新獎、高分子材料與工程青年科技獎、高分子加工新銳創新獎等。主要學術兼職:中國生物材料學會常務理事、中國合成橡膠工業協會專家委員會委員、上海大學產業教授和萬華化學講席教授等。



石恒沖,通訊作者,中國科學院長春應用化學研究所研究員,博士生導師。中科院青年創新促進會優秀會員,吉林省中青年科技創新團隊負責人。主要開展植介入器械及材料的基礎研究-關鍵技術-產業化研發工作。以通訊/一作身份,在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊發表SCI論文40多篇;授權中國發明專利30件;主持制定團體標準2項;與合作企業獲批Ⅲ類醫療器械注冊證3件;獲中國產學研合作創新獎、中科院青年創新促進會優秀會員、吉林省拔尖創新人才、香港學者協會香江學者獎和中科院院地合作獎優秀產業化項目團隊獎等獎勵和榮譽;主要學術兼職:中國生物材料學會生物材料表界面工程分會委員會委員、《功能高分子學報》青年編委、《應用化學》青年編委。

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(責任編輯:xu)
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