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西安交大郭保林教授團(tuán)隊(duì) ACS Nano:細(xì)菌生長(zhǎng)誘導(dǎo)抗生素智能釋放的自愈合水凝膠敷料用于促進(jìn)細(xì)菌感染的燒傷傷口愈合
2022-08-05  來(lái)源:高分子科技

  燒傷是全球第四大最常見的破壞性創(chuàng)傷,在軍隊(duì)和平民中都很普遍。燒傷傷口的愈合需要更換失活的組織,這比其他傷口修復(fù)過(guò)程更復(fù)雜。此外,燒傷傷口在完全上皮化之前極易受到銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌等侵入性微生物的感染。傷口感染將嚴(yán)重影響傷口的愈合過(guò)程,如炎癥的消退、表皮的成熟和新生血管的形成,甚至?xí)饠⊙Y等并發(fā)癥從而危及生命。因此,易被細(xì)菌感染的燒傷傷口需要立即進(jìn)行抗菌治療以防止傷口感染。近年來(lái)研究人員開發(fā)了多種燒傷創(chuàng)面敷料展現(xiàn)出一定的促傷口愈合作用,但大多數(shù)敷料不具備優(yōu)良的抗菌能力,無(wú)法應(yīng)對(duì)感染的燒傷創(chuàng)面。妥布霉素(TOB)可以治療各種細(xì)菌感染,臨床上主要用于敏感細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染,特別是革蘭氏陰性菌引起的感染,如銅綠假單胞菌引起的燒傷感染。妥布霉素通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白合成和破壞細(xì)菌細(xì)胞膜來(lái)發(fā)揮其殺菌作用。盡管妥布霉素表現(xiàn)出良好的抗菌效果,但它是一種濃度依賴性的抗生素,不正確或不受控制的使用可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆的副作用。


  另一方面,季銨化殼聚糖(QCS)具有豐富的醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)。葡聚糖可以觸發(fā)人體的免疫系統(tǒng),且葡聚糖氧化后能與季銨化殼聚糖發(fā)生席夫堿反應(yīng)形成自愈合水凝膠(QCS/OD水凝膠)。妥布霉素屬于氨基糖苷類抗生素,它可以與氧化葡聚糖(OD)發(fā)生席夫堿反應(yīng)包封在水凝膠內(nèi),從而實(shí)現(xiàn)妥布霉素緩慢和持續(xù)釋放。然而,細(xì)菌在生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)釋放乳酸和碳酸等酸性物質(zhì),pH響應(yīng)的席夫堿水凝膠會(huì)迅速釋放妥布霉素以消滅細(xì)菌,保護(hù)傷口不受感染。因此,QCS/OD/TOB水凝膠可以精確控制妥布霉素的釋放,符合按需給藥的要求。此外,聚多巴胺包覆的聚吡咯納米線(PPY@PDA)的加入能夠賦予水凝膠良好的導(dǎo)電性、抗氧化活性和光熱行為,進(jìn)一步提升了水凝膠的促傷口愈合能力。

鑒于此,西安交通大學(xué)郭保林教授團(tuán)隊(duì)基于殼聚糖、氧化葡聚糖、妥布霉素和PPY@PDA制備了一系列細(xì)菌生長(zhǎng)誘導(dǎo)的妥布霉素智能釋放自愈合水凝膠用于治療感染的燒傷傷口。

 


一、妥布霉素智能釋放水凝膠的制備


  他們利用縮水甘油三甲基氯化銨(GTMAC)對(duì)殼聚糖進(jìn)行了改性,合成了水溶性的季銨化殼聚糖。然后通過(guò)高碘酸鈉(SP)對(duì)葡聚糖進(jìn)行氧化。季銨化殼聚糖和氧化葡聚糖通過(guò)席夫堿反應(yīng)形成水凝膠的基本骨架結(jié)構(gòu)(QCS/OD水凝膠),同時(shí)妥布霉素作為小分子交聯(lián)劑與氧化葡聚糖進(jìn)行席夫堿反應(yīng)。在QCS/OD/TOB水凝膠中,季銨化殼聚糖和妥布霉素的氨基之和約等于氧化葡聚糖的醛基數(shù)量。此外,通過(guò)過(guò)硫酸銨(APS)引發(fā)多巴胺和吡咯氧化聚合合成了PPY@PDA后制備了不同PPY@PDA含量的水凝膠。這些水凝膠被命名為QCS/OD/TOB/PPY@PDAn,其中n表示水凝膠中PPY@PDA的濃度(mg/mL)。

 

1. 抗生素智能釋放水凝膠的制備


二、體外藥物釋放及釋放抗菌活性


  在微酸微環(huán)境中pH=5.5),水凝膠中的妥布霉素迅速釋放,僅6小時(shí)就釋放了總藥物的45%,而此時(shí)生理微環(huán)境中(pH=7.4)的水凝膠僅釋放了18%。在生理微環(huán)境中,即使妥布霉素連續(xù)釋放9天,其藥物釋放量也只有31%,而微酸微環(huán)境中的藥物釋放量達(dá)到55%


  此外,不含水凝膠的對(duì)照組和不含妥布霉素的QCS/OD水凝膠組的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌隨時(shí)間持續(xù)增長(zhǎng),而抗生素智能釋放水凝膠組的OD值在同細(xì)菌培養(yǎng)3小時(shí)后與不含細(xì)菌的液體培養(yǎng)基(MHB)的OD值相同。此外,已經(jīng)完全殺死5毫升107 CFU/mL細(xì)菌的QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠可以再次完全殺死5毫升107 CFU/mL的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。

 

2. 水凝膠的體外藥物釋放及釋放抗菌活性評(píng)估


三、光熱抗耐藥菌及體內(nèi)抗菌活性


  光熱性能差的QCS/OD水凝膠和QCS/OD/TOB水凝膠對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的殺菌率只有50%65%,且不隨著近紅外照射時(shí)間的增加而增加。而具有良好光熱效應(yīng)的QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠在近紅外照射1分鐘后殺菌率達(dá)到98%,照射10分鐘后,殺菌率為100%。關(guān)于體內(nèi)抗菌,QCS/OD水凝膠對(duì)銅綠假單胞菌的殺菌率為61%。包封妥布霉素的QCS/OD/TOB水凝膠和QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠的殺菌率高達(dá)99%

 

3. 水凝膠的光熱抗耐藥菌及體內(nèi)抗菌活性評(píng)估


四、促銅綠假單胞菌感染的燒傷傷口愈合能力


  治療5天后,QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的傷口收縮率高達(dá)52%。治療10天后,QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的傷口收縮率為82%,且QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的膠原蛋白沉積最多。治療20天后,QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的傷口完全收縮。

 

4. 水凝膠的促銅綠假單胞菌感染的燒傷傷口愈合能力


  總而言之,該團(tuán)隊(duì)制備了一系列細(xì)菌生長(zhǎng)誘導(dǎo)妥布霉素智能釋放的自愈合水凝膠。QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠顯示出比商品敷料Tegaderm?更好的傷口收縮和膠原蛋白沉積能力,在促進(jìn)感染的燒傷傷口愈合方面具有很大的優(yōu)勢(shì)。這是該團(tuán)隊(duì)在多功能水凝膠敷料領(lǐng)域(Nature Reviews Chemistry 2021, 5, 773–791; Nature Communications 2018, 9: 2784; Advanced Functional Materials, 2020, 30(17), 1910748ACS Nano 2021, 15, 4, 7078–7093ACS Nano 2021, 15 (8), 12687-12722ACS Nano 2021, 15 (12), 18895-18930Nano Today 2021, 41, 101290; ACS Nano 2022, 16 (2), 3194-3207)的又一成果。


  全文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c05557


  作者簡(jiǎn)介郭保林,博士,教授,博士生導(dǎo)師,國(guó)家級(jí)青年人才計(jì)劃入選者,陜西省杰出青年基金獲得者,西安交通大學(xué)青年拔尖計(jì)劃人才A類入選者。2011年從瑞典皇家理工學(xué)院(KTH)獲得高分子材料學(xué)博士學(xué)位,師從瑞典皇家工程院院士Ann-Christine Albertsson教授。主要從事生物醫(yī)用高分子材料的研究,具體研究方向包括可降解導(dǎo)電高分子材料、多功能水凝膠、組織工程支架與再生醫(yī)學(xué)、藥物控制釋放體系、皮膚敷料、止血材料、可穿戴器件等。已經(jīng)以第一/通訊作者在Nature Reviews Chemistry, Progress in Polymer Science, National Science Reveiw, Nature Communications, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Nano Today, Biomaterials等國(guó)際期刊發(fā)表論文120余篇,其中影響因子大于10的論文70余篇,ESI高被引論文30余篇, SCI引用13000余次,H指數(shù)59。授權(quán)/申請(qǐng)發(fā)明專利10項(xiàng),目前主持省部級(jí)科研項(xiàng)目10項(xiàng),包括國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目3項(xiàng)。任國(guó)家自然科學(xué)基金委函評(píng)專家和中國(guó)生物學(xué)會(huì)血液凈化分會(huì)委員。任 Journal of Renewable Materials (SCI 期刊)副主編,Nanomaterials編委。


  郭保林團(tuán)隊(duì)鏈接https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/baoling/home,歡迎優(yōu)秀學(xué)子報(bào)考研究生。

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