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  水凝膠是一類用于提高抗腫瘤療效并降低全身毒性的藥物遞送載體。然而，傳統的載藥水凝膠在實體腫瘤中的應用受到藥物滲透性差的阻礙。利用具有腫瘤穿透性的材料開發可注射的水凝膠是一種很有前途的策略。轉胞吞作用是一種自然的跨細胞轉運過程，其中大分子從細胞的一側轉運到另一側。最近，轉胞吞作用在基于納米顆粒的藥物遞送方面越來越受到關注。鐵蛋白是具有中部空腔結構的籠形結構，外徑為12 nm，內徑為8 nm，對許多腫瘤細胞上轉鐵蛋白受體1（TfR-1）的有內在親和力。鐵蛋白通過腫瘤細胞的轉胞吞以及基于鐵蛋白構建可注射水凝膠提高腫瘤滲透用于腫瘤免疫治療尚未見報道。

  近期，華南理工大學杜金志教授與中國科學院生物物理研究所范克龍研究員合作開發了一種可注射的基于鐵蛋白的納米復合水凝膠，以提高腫瘤滲透并增強腫瘤化療聯合免疫治療。利用負載阿霉素的人鐵蛋白（Dox@HFn）和氧化葡聚糖（Dex-CHO）通過形成pH敏感的希夫堿鍵構建可注射水凝膠（Dox@HFn Gel）。Dox@HFn Gel注射到瘤周后可緩慢釋放載藥鐵蛋白納米顆粒，載藥鐵蛋白納米顆粒通過主動轉胞吞提高藥物在腫瘤組織深部滲透，而且誘導腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD）產生抗腫瘤免疫應答。當與免疫檢查點抑制劑αPD-1以及αCD47聯合使用時，會引發強烈的全身抗腫瘤免疫反應，有效抑制乳腺癌及膠質母細胞瘤的生長，并防止手術切除后腫瘤的復發，顯著延長小鼠的生存期。本研究結果揭示了局部水凝膠構建體在增強抗腫瘤免疫反應以改善腫瘤免疫治療方面的潛力。 

  在 4T1 腫瘤模型中評估納米復合水凝膠Dox@HFn Gel的體內性能和抗腫瘤活性，Dox@HFn Gel^L能增強Dox在腫瘤組織中的局部保留和積累。在治療第5天收集腫瘤并進行激光共聚焦測試，使用游離Dox治療的小鼠中，整個腫瘤僅檢測到極小的熒光信號。相比之下，使用Dox@HFn Gel^L治療的小鼠腫瘤組織表現出更顯著的熒光信號。進一步評估Dox@HFn Gel^L在原位4T1腫瘤模型中的抗癌功效，發現與使用游離Dox治療相比，Dox@HFn Gel^L對小鼠腫瘤生長的抑制作用更加顯著。 

圖2在原位 4T1 腫瘤模型 Dox@HFn 水凝膠提高腫瘤滲透和改善腫瘤治療效果

圖3 Dox@HFn水凝膠與αPD-1聯合治療原位4T1腫瘤

  原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202305217