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武漢大學張先正教授團隊《Adv. Mater.》：基于梯度水凝膠的體外腸道菌群模型用于指導藥物劑型的優化

2023-04-11 來源：高分子科技

腸道菌群作為人體重要的“代謝器官”，對外源性物質，如毒素、藥物、食物等的代謝起著至關重要的作用。最近，腸道菌群對藥物療效的影響引起了廣泛的關注。口服藥物在進入腸道后不可避免的與腸道菌群發生相互作用；即使是靜脈注射藥物，也可以通過腸道-血液交換進入腸道，被腸道菌群所影響。在腫瘤治療領域的研究中，人們發現一些化療藥物（如吉西他濱和伊立替康）可以被腸道細菌直接分解，從而削弱它們的治療效果，而某些特定的腸道細菌能夠通過腺苷代謝等途徑增強免疫治療藥物的療效。這些發現表明，全面探索腸道微生物對于臨床藥物療效的提升至關重要。然而，腸道菌群與藥物的相互作用通常發生在難以觀察的腸道深處，研究這些生物過程變得尤為困難。構建腸道菌群的體外模型有助于開展更加靈活的腸道菌群-藥物相互作用研究。遺憾的是，腸道菌群中物種組成的高度復雜性限制了體外模型的成功構建。

近日，武漢大學化學與分子科學學院張先正教授團隊成功構建了一種體外腸道菌群模型用于研究藥物和腸道菌群相互作用。腸道內的營養物質和代謝物分布呈梯度，形成了一系列不同的微環境，從而使具有不同代謝特征的細菌都可以在腸道中找到適宜的生存環境。基于這一特性，研究人員合成了一個具有多層結構的梯度水凝膠，通過對物質擴散的調控，可以在不同層水凝膠之間形成相對獨立且差異性的微環境，支撐不同的腸道細菌生存。體外實驗結果顯示，通過梯度水凝膠培養的腸道菌群在屬水平（R2 = 0.29, P = 0.3）和種水平（R2 = 0.3, P = 0.2）與體內腸道菌群均沒有顯著性差異。

圖1. 梯度水凝膠的設計與構建

利用該模型，研究者探討了腸道菌群對常用抗癌藥物療效的影響。研究發現，腸道菌群主要通過免疫效應、生物富集和藥物代謝三條途徑影響藥物的療效。同時，體外實驗發現的這些機制也在動物實驗中得到了進一步的印證，為該模型的有效性提供了充分的依據。在針對米托蒽醌、CI1040和奧沙利鉑等常用抗癌藥物的篩選試驗中，研究者利用所發現的機制對治療方案進行了全面的改進。研究者首先通過篩選實驗發現奧沙利鉑可利用腸道菌群-免疫系統軸發揮療效。基于此，通過協同免疫激活的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF即可顯著提高奧沙利鉑的抗腫瘤療效。而對于容易被腸道菌群降解的CI1040，則采用了合成CI1040和環糊精的主客體絡合物的方式，保護藥物分子不被菌群分解，以提高藥物的生物利用度。此外，研究還發現，腸道菌群會對米托蒽醌進行非特異性吸附，從而降低其抗腫瘤效果。針對這一問題，研究者利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物的納米封裝技術改善了藥物的體內分布，降低了進入腸道的米托蒽醌，從而有效提高了抗腫瘤療效。總的來說，該研究為深入理解腸道菌群與抗癌藥物相互作用提供了新的思路和方法，為制定有效的藥物治療方案提供了可靠的依據。

圖2.體外菌群模型指導的抗癌藥物劑型優化

該工作以“A microbial community cultured in gradient hydrogel for investigating gut microbiome-drug interaction and guiding therapeutic decisions”為題發表在《Advanced Materials》期刊上，武漢大學張先正教授為論文通訊作者，鄭迪威特聘副研究員和喬繼艷博士研究生為論文共同第一作者。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202300977

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（責任編輯：xu）

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