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西南交大楊光副研究員/周紹兵教授團隊《Adv. Mater.》：一種用于重塑腫瘤酸性微環境以增強免疫治療的多級結構纖維裝置

2023-03-27 來源：高分子科技

癌癥免疫治療正轉向如何更有效地激活免疫系統來消滅癌細胞。目前的免疫調節策略主要包括極化免疫細胞表型，免疫檢查點封鎖，新抗原呈遞，工程T細胞和細胞因子治療。盡管在某些情況下，它們在臨床前或臨床研究中有一定的效果，但腫瘤細胞的免疫逃逸和免疫抑制微環境被認為是治療效果的主要限制。腫瘤微環境(TME)是腫瘤細胞增殖和轉移的物理生態位，酸性的腫瘤微環境可以阻礙抗原提呈細胞的成熟和淋巴細胞的激活，從而形成免疫抑制微環境。因此，重塑酸性TME對緩解免疫抑制具有重要意義。

西南交通大學周紹兵教授團隊開發了一種具有多級結構的電紡纖維裝置作為局部藥物遞送系統，用于重塑酸性腫瘤微環境 (TME)，以提高免疫療法的治療效果。纖維基質中的質子泵抑制劑（PPIs）持續釋放以抑制腫瘤細胞內H⁺的外排，重塑酸性TME。纖維內腔中的靶向膠束和 M1 巨噬細胞膜包被的納米顆粒可分別誘導腫瘤細胞的免疫原性細胞死亡 (ICD)和腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的表型轉化。TME中酸度的緩解進一步促進了ICD 和TAM 的極化，緩解了免疫抑制微環境并協同增強了抗腫瘤免疫反應。

體內實驗表明，PPIs從纖維基質中持續釋放，抑制腫瘤細胞V-ATPase活性，將酸性TME中和至~7.2，有效緩解TME的免疫抑制，其中Tregs和MDSCs的比例分別下降11.1%和14.2%。DOX@M誘導原位ICD效應和R837@MPs介導的腫瘤相關巨噬細胞表型轉化，激活更有效的抗原特異性抗腫瘤免疫應答，腫瘤殺傷免疫細胞因子(IL-6、IL-12和TNF-α)和免疫記憶細胞TCM的比例增多，小鼠4T1腫瘤抑制率達97%，能夠有效抑制腫瘤轉移；同時，將多級結構載藥纖維裝置用于治療小鼠高轉移性腫瘤B16-F10和結腸癌CT26模型發現該纖維裝置能夠增強小鼠體內抗腫瘤免疫反應，抑制腫瘤的生長，延長小鼠生存率。因此，該植入式纖維裝置在高轉移性腫瘤的治療中具有很大的應用潛力。

圖1.纖維裝置的制備、局部酸性腫瘤微環境(TME)重塑和抗腫瘤免疫激活的示意圖。a.裝載LPZ、DOX@M膠束和R837@MPs的多級結構電紡纖維的制備。b.局部酸性TME重塑機制及免疫治療過程。

圖2.酸性TME的改善及體內腫瘤免疫抑制微環境的緩解。a.治療和免疫評價示意圖。b.瘤內pH的活體熒光圖像及對應的c.瘤內pH值。d.腫瘤中Tregs(CD3⁺CD4⁺Foxp3⁺) 和e. MDSCs (CD45⁺CD11b⁺Gr-1⁺)的比例。f.血清中IL-4分泌水平。

圖3.免疫記憶效應及預防體內腫瘤轉移。a.免疫記憶監測和抑制腫瘤轉移示意圖。b.脾內中藥代表性流式細胞圖(CD3⁺CD8⁺CD44⁺CD62L⁺)。c.脾臟分化中藥含量統計結果。d.肺結節計數統計結果。e.肺H&E染色圖像。

以上成果發表在Advanced Materials （10.1002/adma.202300216）上。論文的第一作者為西南交通大學醫學院(生物醫學工程研究院)李艷博士研究生，通訊作者為西南交通大學醫學院(生物醫學工程研究院)周紹兵教授、楊光副研究員和李西林博士。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202300216

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（責任編輯：xu）

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