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  抗生素的廣泛使用導致耐藥細菌的快速出現與傳播，新型抗生素開發愈發緩慢將導致人類面對耐藥菌的感染時“無藥可用”，人類即將進入后抗生素時代。因此，迫切需要開發對耐藥菌具有抗菌活性并且不易產生耐藥性的新型抗菌劑。劉潤輝教授課題組長期從事模擬宿主防御肽的研究，致力于解決耐藥菌感染難題和發現抗耐藥菌化合物。基于手性和異手性多肽可能出現的不同抗菌機理的轉變，本研究通過以打破多肽聚合物的手性改變多肽聚合物抗菌機理為設計思路，發現了具有高效抗耐藥菌活性和良好生物安全性的多肽聚合物。

  本研究使用外消旋β?賴氨酸內酰胺單體通過陰離子開環聚合合成異手性的β?多肽聚合物，同時在β?多肽聚合物中引入β?甘氨酸亞基有效地減少β?多肽聚合物毒性而保留其抗菌活性。作者篩選了一系列具有不同β?賴氨酸和β?甘氨酸亞基比例的β?多肽聚合物的抗MRSA活性、細胞毒性和溶血毒性，最終優選的β?多肽聚合物對MRSA展現出高效的抗菌活性（最低抑菌濃度MIC = 25 μg/mL），同時對優選的β?多肽聚合物具有較低的溶血毒性（5%血紅細胞損失濃度HC₅ > 2000 μg/mL），而且對哺乳動物細胞有較低的細胞毒性（半抑制濃度IC₅₀ > 200 μg/mL）。β?甘氨酸的引入沒有降低多肽聚合物的抗菌活性，同時有效地減少β?賴氨酸聚合物毒性，且溶血毒性和細胞毒性隨著β?甘氨酸亞基比例的增加而減小（圖2），優選的β?多肽聚合物與β?賴氨酸均聚物相比展現出較高的選擇性。 

  優選β?多肽聚合物對多株臨床分離的金黃色葡萄球菌（包括5株MRSA）具有高效的抗菌活性（最低抑菌濃度MIC = 25?50 μg/mL），同時對多種哺乳動物細胞表現出較低的細胞毒性（半抑制濃度IC₅₀ > 200 μg/mL）。優選的β?多肽聚合物在耐藥性方面也展現出突出的優點，使用優選β?多肽聚合物連續刺激細菌超過483代沒有產生耐藥性，而抗生素環丙沙星刺激的細菌獲得了高達250倍的耐藥性；經過β?多肽聚合物連續刺激的細菌也未對其他抗生素產生交叉耐藥性，而與之形成鮮明對比的是，經環丙沙星刺激的細菌對多種抗生素產生了交叉耐藥性。此外優選的β?多肽聚合物對MRSA休眠細菌同樣具有滅殺能力，而抗生素則無效。 

圖4 優選的β?多肽聚合物的抗菌機理。

圖5 優選的β?多肽聚合物在MRSA全皮層傷口感染、角膜炎和大腿感染模型中的治療潛力。

圖6 優選的β?多肽聚合物在MRSA肺炎感染和系統性腹膜炎感染模型中的治療潛力。

圖7 β?多肽聚合物在小鼠體內毒性的評估。

  體內毒性研究表明，單次尾靜脈注射優選β?多肽聚合物濃度達到40 mg/kg小鼠全部存活，而單次注射12.5mg/kg的β?賴氨酸均聚物后小鼠在1小時內全部死亡。且注射優選β?多肽聚合物短期和長期內小鼠肝臟和腎臟的臨床重要生物標志物沒有明顯差異，在組織學分析中也沒有觀察到明顯的組織損傷。上述實驗結果表明優選的β?多肽聚合物具有較低的體內毒性，其有望作為一種有效和安全的抗菌劑以應對耐藥菌感染的挑戰。

  論文鏈接: http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn0771