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  目前水產(chǎn)養(yǎng)殖中不得不大量使用抗生素，抗生素在養(yǎng)殖產(chǎn)品和自然環(huán)境中的殘留已經(jīng)在全球范圍內(nèi)引起了嚴(yán)重的耐藥性問題。多國相繼出臺政策減少甚至禁止在飼料中使用抗生素，在水產(chǎn)養(yǎng)殖中減少甚至杜絕抗生素的使用是國際共識。因此，迫切需要開發(fā)可替代抗生素的高效抗菌、生物安全、環(huán)境友好和生物降解的水產(chǎn)養(yǎng)殖用新型抗菌劑。

  自從FDA在1950年批準(zhǔn)飼料中可以添加抗生素以來，養(yǎng)殖業(yè)中為了保證動物蛋白的產(chǎn)量和質(zhì)量，越來越依賴抗生素的使用。2013年，全球養(yǎng)殖業(yè)中抗菌劑（主要是抗生素）的消費量大約為131,000噸，到2030年預(yù)計將超過200,000 噸。然而殘留在動物體內(nèi)的抗生素會通過食物鏈的方式傳遞給人類，進(jìn)一步破壞人體內(nèi)微生物群并誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。另一方面，養(yǎng)殖業(yè)尤其是水產(chǎn)養(yǎng)殖使用的抗生素大部分會殘留在環(huán)境中。目前，各國地表水中都已檢測出較高濃度的抗生素殘留，這對環(huán)境造成了巨大的選擇性抗菌耐藥性壓力。

  華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組近期在養(yǎng)殖用抗生素替代研究中取得了突破，發(fā)現(xiàn)了生物可降解的多肽聚合物具有高效的廣譜抗菌活性和良好的生物相容性。優(yōu)選的多肽聚合物不僅在斑馬魚體內(nèi)感染模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果，并且連續(xù)使用未發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，同時在酶的作用下可以降解為完全失去抗菌活性的單個氨基酸和二肽，有效避免了抗生素在環(huán)境中殘留造成的抗菌耐藥性難題（圖1）。

圖1 廣譜抗菌和生物相容的生物可降解多肽聚合物作為水產(chǎn)養(yǎng)殖中抗生素的替代。

  本研究中，他們基于前期研究的LiHMDS引發(fā)NCA快速開環(huán)聚合的方法合成了由不同比例的賴氨酸和絲氨酸組成的多肽聚合物。通過抗菌活性、溶血活性和細(xì)胞毒性測試對多肽聚合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性篩選，最終優(yōu)選的多肽聚合物不僅對養(yǎng)殖業(yè)中的常見致病菌具有廣譜抗菌活性，而且保持了良好的生物相容性。

圖2 多肽聚合物的合成、表征及其體外生物學(xué)活性篩選。

  進(jìn)一步研究了優(yōu)選的多肽聚合物對多種水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中常見致病菌的抗菌活性。與水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中常用抗生素甲砜霉素和磺胺二甲氧嘧啶相比，多肽聚合物具有相近的抑制活性（MIC：3.13-25 μg/mL）以及更加優(yōu)異的殺菌活性（MBC：3.13-50μg/mL）。同時多肽聚合物對成年斑馬魚的急性毒性較低，半數(shù)致死濃度（LC₅₀）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中常見致病菌的MIC，這表明多肽聚合物在實際應(yīng)用過程中不會對養(yǎng)殖魚類造成危害。此外，多肽聚合物與常用抗生素相比，表現(xiàn)出更快的殺菌速度，并且長期使用也不會誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。生物可降解的多肽聚合物在酶降解后完全失去抗菌活性，與大部分無法降解的抗生素或其他降解后仍保留抗菌活性的抗菌劑相比，可以有效減少環(huán)境中的選擇性抗菌壓力（圖3）。

  動物實驗結(jié)果可知，感染鰻弧菌的斑馬魚經(jīng)過腹腔內(nèi)注射優(yōu)選的多肽聚合物進(jìn)行治療后，存活率可提升至88.6%，肝臟、脾臟和腎臟中的細(xì)菌負(fù)載量顯著降低，同時也并未出現(xiàn)鰻弧菌感染的出血性癥狀。此外，腹腔內(nèi)注射優(yōu)選的多肽聚合物并未引起斑馬魚血清生化指標(biāo)的異常，在斑馬魚感染模型中展現(xiàn)出很好的體內(nèi)安全性和顯著的治療效果（圖4）。

  華東理工大學(xué)博士研究生馬鵬程是該論文的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤輝教授為通訊作者。該成果得到了國家自然科學(xué)基金委等基金的資助，以 “Biodegradable Peptide Polymers as Alternatives to Antibiotics Used in Aquaculture”為題發(fā)表在Biomaterials Science的10周年紀(jì)念特刊（Biomater. Sci. 2022, DOI: 10.1039/D2BM00672C）。

  論文鏈接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/bm/d2bm00672c/unauth