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  β類肽是β多肽骨架N-H質子被取代的一類多肽模擬物，具有蛋白酶穩定性、優異的生物相容性和重要的生物學功能。然而，長期以來β類肽合成方法的局限阻礙β類肽的功能和應用。其中，固相合成方法效率極低，且目前所得β類肽重復單元不超過10個。目前的聚合方法中，N-烷基氮丙啶聚合需要金屬催化劑、有毒氣體CO和高壓條件，β-NNCA聚合單體不穩定易分解；另外，聚合方法所制備β類肽的結構十分有限。因此，研究條件溫和的聚合新方法對β類肽的合成及相應生物功能研究具有重要意義。

  劉潤輝教授課題組長期致力于解決多肽模擬物合成研究領域中的核心問題和挑戰。前期，課題組建立了對水分不敏感的β-NTA（β-氨基酸N-硫代羧基酸酐）聚合新方法合成β多肽，克服了β-內酰胺聚合這一經典合成方法對水分敏感、聚合條件苛刻、功能基團受限的核心問題（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7240-7244）。在本研究中，建立了反應條件溫和的β-NNTA（N取代β-氨基酸N-硫代羧基酸酐）開環聚合新方法制備β類肽。β-NNTA單體穩定，可以穩定儲存6個月，并且側鏈結構豐富多樣；β-NNTA聚合實現了溫和條件下β類肽的可控合成，實現了敞口條件下制備β類肽的突破，拓展了β類肽的結構多樣性、功能和應用，在熒光成像、自組裝和抗菌等領域展現出良好的應用前景。相關成果以“Controllable Polymerization of N-Substituted β-Alanine N-Thiocarboxyanhydrides for Convenient Synthesis of Functional Poly(β-peptoid)s”為題，以Research Article形式發表在中國化學會旗艦刊CCS Chemistry上（CCS Chem. 2022, DOI:10.31635/ccschem.022.202201840）。

圖1 合成β類肽的聚合方法

  β類肽的側鏈結構對其功能和應用研究至關重要。以伯胺為原料，進行3步合成反應可以得到結構豐富多樣的β-NNTAs單體，這些單體均展現出良好的聚合活性，β-NNTA聚合可得到相應側鏈和鏈長的β類肽。聚合反應研究結果表明β-NNTA聚合具有良好的可控性和較窄的分布系數。動力學研究表明聚合過程呈現出一級動力學特征(k_p[I] = 0.018 h^-1)。通過pFBn β-NNTA和ThEt β-NNTA的共混和嵌段聚合展示了β-NNTA的活性聚合特征。傳統的β-NNCA單體在水分和空氣不穩定，不能柱分離提純和長期儲存，而β-NNTA可以經快速柱層析以高產率(81% - 93%)得到提純產物，并且可以-20 °C中儲存超過半年時間。更重要的是，在敞口條件下20mer的β-NNTA克級別的聚合可以以良好的產率得到預期分子量的β-類肽。

圖2 β-NNTA聚合特性研究和穩定性測試。

  末端功能化對多肽及其模擬物的結構多樣性和功能具有重要意義，通過β-NNTA敞口聚合，成功將多種功能基團整合到β類肽鏈的C端，包括烯基、炔基、金剛烷、溴苯基、疊氮、受保護的硫醇、受保護的胺、甲氧基、聚乙二醇、未保護堿性基團、未保護的羥基、聚集誘導發光基團和聚集熒光淬滅基團。無需后功能化涉及到的保護和脫保護過程，更加便捷地合成含功能性基團的β類肽。

圖3 不同功能性伯胺引發的β-NNTA的敞口聚合。

  通過β-NNTA敞口聚合后脫保護得到兩親性β類肽作為宿主防御肽模擬物。對多重耐藥菌展現出高效廣譜的抗菌活性，且不同批次獲得的β類肽具有良好的可重復性。進一步利用熒光顯微鏡研究熒光基團功能化β類肽與大腸桿菌的相互作用過程，解析抗菌機理。這些結果表明，β-NNTA聚合提供了一種可控合成的β類肽策略，有望拓展β類肽的生物學功能和應用。

圖4 兩親性β類肽聚合物抗菌研究。

  華東理工大學材料科學與工程學院博士生肖希勉和博士后周敏是該成果的第一作者，華東理工大學劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.022.202201840