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  2022年5月18日，杭州醫(yī)學(xué)院黃東勝教授團(tuán)隊與上海東方肝膽外科醫(yī)院楊田教授團(tuán)隊合作在《Advanced Materials》上發(fā)表了題為“Responsive Hydrogel Based on Triggered Click Reaction for Liver Cancer”的長篇綜述。浙江工業(yè)大學(xué)博士生朱嘉琪和東方肝膽外科醫(yī)院博士生吳寒為論文共同第一作者，黃東勝教授和楊田教授為論文共同通訊作者。

  水凝膠是一種含有大量水分子的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其網(wǎng)絡(luò)中不同尺寸的孔洞允許了其它小分子物質(zhì)在其中滲透和擴(kuò)散，且自身具有良好的生物相容性以及生物可降解性，使其成為良好的載藥平臺。在對納米物質(zhì)凝膠載體平臺的構(gòu)建時發(fā)現(xiàn)，已有大量關(guān)于響應(yīng)性納米復(fù)合水凝膠載藥體系的構(gòu)建研究成果被發(fā)表，包括有pH、溫度、光、酶、超聲等刺激性響應(yīng)釋放。作者根據(jù)團(tuán)隊以往工作基礎(chǔ)和對相關(guān)領(lǐng)域的深入研究對納米復(fù)合水凝膠載藥體系進(jìn)展進(jìn)行了全面的總結(jié)（圖1）。

圖1 基于點擊反應(yīng)水凝膠的合成及其刺激響應(yīng)調(diào)控藥物的釋放

  原發(fā)性肝癌是目前全球范圍內(nèi)的發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。全世界近一半的肝癌患者在中國。早期肝癌的診斷困難，大多數(shù)肝癌患者首診就是晚期，錯過了手術(shù)切除、肝移植等根治性治療方法，預(yù)后相當(dāng)差。目前的靶向和免疫等系統(tǒng)治療為晚期肝癌患者帶來曙光，但療效有限，副作用大，耐藥性高，限制了晚期肝癌患者長期生存率的提高。因此，如何開發(fā)出更多更有效的肝癌藥物或腫瘤靶向的遞送載體，受到許多科研人員的關(guān)注。水凝膠是一種含有大量親水單體的柔軟三維網(wǎng)絡(luò)材料。通過在交聯(lián)納米復(fù)合水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中加入硝基芐基等基團(tuán)，通過點擊反應(yīng)提高體內(nèi)藥物釋放效率，從而提高肝癌患者的存活率，延長肝癌患者的存活時間。納米復(fù)合水凝膠給藥系統(tǒng)的應(yīng)用不僅可以長期豐富腫瘤部位的藥物濃度，還可以有效防止殘留腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，已有大量研究應(yīng)用于構(gòu)建響應(yīng)性納米復(fù)合水凝膠藥物遞送系統(tǒng)，但很少有綜合性文章對這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)。在這里，本系統(tǒng)綜述總結(jié)了對外部或內(nèi)部生理刺激起作用的納米復(fù)合響應(yīng)性水凝膠的合成方法和相關(guān)應(yīng)用。在不同的物理或化學(xué)刺激下，藥物的結(jié)構(gòu)單元重排和控釋可用于不同狀態(tài)的響應(yīng)性藥物遞送。

  在對納米物質(zhì)凝膠載體平臺的選材探索中，作者團(tuán)隊全面了解最新研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)目前已有相當(dāng)數(shù)量的關(guān)于響應(yīng)性納米復(fù)合水凝膠載藥體系構(gòu)建的研究已發(fā)表，這些研究通過pH、溫度、光、酶、超聲等不同方式均可刺激響應(yīng)水凝膠釋放藥物（圖2）。在這篇文章中，我們系統(tǒng)地總結(jié)了從各種復(fù)合水凝膠平臺的合成和其在肝癌診療中的應(yīng)用分類進(jìn)行框架式升華性的總結(jié)，有利于同行學(xué)者的全面性了解和前瞻性展望，同時也對推動本領(lǐng)域的前沿性發(fā)掘探索有些重要的指導(dǎo)意義。

  本篇綜述從以下幾個方面進(jìn)行了概述：（1）設(shè)計合成用于治療肝癌的反應(yīng)性水凝膠的聚合物膠束，如：使用聚乙二醇水凝膠改善術(shù)中止血，使用海藻酸鹽水凝膠可增強肝細(xì)胞功能，使用聚乳酸-羥基乙酸共聚物水凝膠有助于激活免疫反應(yīng)，使用聚己內(nèi)酯水凝膠利于聚焦放射治療，使用透明質(zhì)酸水凝膠增強藥物靶向效果；（2）用于肝癌治療響應(yīng)納米復(fù)合水凝膠的設(shè)計和組裝，主要通過物理交聯(lián)以及化學(xué)交聯(lián)的方式合成水凝膠，再通過自組裝、原位成型、滲透摻雜以及交聯(lián)的方式合成納米復(fù)合水凝膠；（3）基于刺激響應(yīng)納米復(fù)合水凝膠的響應(yīng)性治療，分別包括了內(nèi)部環(huán)境刺激響應(yīng)和外部刺激響應(yīng)，如pH、氧化還原、酶、電、活性氧等內(nèi)部刺激響應(yīng)和熱、光照、磁、機械、超聲等外部刺激響應(yīng)的載藥體系。

圖2 刺激響應(yīng)調(diào)控納米復(fù)合水凝膠的形成與應(yīng)用

  全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202201651

作者簡介：

黃東勝  教授

杭州醫(yī)學(xué)院校長、黨委副書記、博士生導(dǎo)師

中國醫(yī)院協(xié)會人力資源管理委員會副主任委員

中國管理科學(xué)學(xué)會醫(yī)療健康管理分會副主任委員

浙江省醫(yī)院協(xié)會副會長

浙江省抗癌協(xié)會副理事長

浙江省醫(yī)學(xué)會腫瘤外科分會主任委員

浙江省醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會副主任委員

浙江省醫(yī)師協(xié)會外科學(xué)學(xué)會副會長

浙江省醫(yī)學(xué)會臨床流行病和循證醫(yī)學(xué)分會候任主任委員

累計發(fā)表論文130余篇，其中以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文67篇，IF>20分2篇，IF>10分7篇，被Nat Rev Genet、Nat Rev Mol Cell Biol等多種國際權(quán)威 SCI 期刊引用1823次，單篇最高157次，領(lǐng)域中的高被引論文4篇。主持國家科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專項子課題1項，國家自然科學(xué)基金2項，浙江省科技廳重點研發(fā)擇優(yōu)項目1項（ADC藥物方向），浙江省科技廳重大專項2項，其他省部級多項。主持承擔(dān)國家、省、部級科研項目10余項。

楊田  教授

上海東方肝膽外科醫(yī)院肝外二科副主任、碩士生導(dǎo)師

上海東方肝膽外科醫(yī)院臨床研究院中心實驗室主任

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）青年委員會常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）肝癌專家委員會委員

國際肝膽胰協(xié)會中國分會（CCIHPBA）秘書

中華消化外科菁英會傳媒和教育學(xué)組委員兼副組長

中華消化外科菁英會膽道學(xué)組委員

美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者

獲軍隊青年科技英才、上海市曙光學(xué)者、上海市杰出青年醫(yī)學(xué)人才、上海市浦江人才、上海市青年拔尖人才、上海市青年科技啟明星、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年人才、軍隊優(yōu)秀專業(yè)技術(shù)人才等榮譽；首屆人民好醫(yī)生“金山茶花”杰出貢獻(xiàn)獎、上海市銀蛇獎獲得者。

以第一/通訊作者（含共同）在J Hepatol，Gut，Hepatology，JAMA Surg，Ann Surg，Adv Mater，Small 等發(fā)表SCI論著和綜述 98 篇，總IF> 600分，IF>10分14篇；第一/通訊作者在Lancet，BMJ，Lancet Oncol等發(fā)表SCI社論、述評和通信文章86篇，IF>20分18篇；入選2022年全球前10萬頂尖科學(xué)家；主持國家自然科學(xué)基金4項、省部級基金8項；授權(quán)國家發(fā)明專利3項、實用新型專利和軟件著作權(quán)專利23項；獲上海市科學(xué)技術(shù)獎一等獎2項，江蘇省醫(yī)學(xué)科技獎二等獎1項。