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南京大學武偉/蔣錫群團隊Angew：氟和甜菜堿修飾促進蠕蟲狀聚合物分子刷透過血腦屏障

2022-02-13 來源：高分子科技

血腦屏障（blood brain barrier, BBB）是藥物由血液循環到達腦脊液和腦組織需要克服的重要生物屏障，它可以阻擋98%的小分子物質和幾乎所有的大分子物質進入腦組織，給中樞神經系統（central nervous system, CNS）疾病的治療帶來極大困難。目前，CNS疾病治療的臨床給藥方式包括局部灌注、臨時打開BBB和經鼻入腦給藥等。但這些給藥方式存在固有的缺點，比如局部灌注是一種高侵入性的給藥方式，易于引起腦損傷或感染；臨時打開BBB的給藥方式缺乏選擇性，毒素等有害物質可能隨同治療藥物一起進入腦組織造成神經元功能障礙；經鼻給藥方式的不足主要在于入腦的藥量不高，而且藥物會對鼻黏膜產生刺激和損傷，藥物也會在鼻黏膜中降解導致利用率降低。另外，利用特異性受體、內源性轉運蛋白或帶正電的納米制劑與帶負電的細胞膜之間的非特異性吸附作用等將藥物介導轉運入腦也是被廣泛研究和使用的方法。常用的受體和轉運因子包括低密度脂蛋白受體、轉鐵蛋白受體、胰島素受體、葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT1）和膽堿轉運蛋白等，但值得注意的是，這些方法遞藥入腦的效率仍處于一個相對較低的水平，因此發展低毒無創高效的跨越BBB的新策略，是CNS疾病治療領域亟待解決的科學問題。

近年來，南京大學武偉教授/蔣錫群教授團隊深入研究了蠕蟲狀聚合物分子刷的合成與生物應用，取得一系列重要進展（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20927；Nano Today 2021, 41, 101293；Research 2019, 2391486；Biomater. Sci., 2019, 7, 5124；ACS Macro Lett., 2019, 8, 1623）。近期，該團隊設計合成了多種尺寸相同、化學結構不同的蠕蟲狀聚合物分子刷，研究了聚甜菜堿和氟修飾對聚合物分子刷跨越BBB性能的影響，發現聚甜菜堿和氟修飾可分別顯著提高聚合物分子刷透過BBB的能力。通過對機制的初步研究，發現BBB上表達的甜菜堿轉運蛋白BGT1對聚甜菜堿修飾的聚合物分子刷跨越BBB起重要作用。氟修飾提高聚合物分子刷透過BBB的機制目前尚無實驗依據，猜測可能與修飾后疏水性的增加和表面能的降低有關。研究人員以DOX作為模型藥物，研究了聚合物分子刷遞藥入腦的性能，發現聚甜菜堿和氟修飾的聚合物分子刷可以將0.5% ID/g的藥物遞送入健康小鼠的腦組織，這明顯高于靶向低密度脂蛋白受體和轉鐵蛋白受體的高分子納米材料遞藥入腦的性能。該工作為遞藥入腦提供了新策略并開發了有臨床應用前景的CNS疾病治療的納米藥物載體。

該工作以“Fluorination and Betaine Modification Augment the Blood-Brain Barrier-Crossing Ability of Cylindrical Polymer Brushes”為題于2022年2月10日在線發表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202201390）。南京大學博士生王若男為該工作的第一作者，武偉教授為通訊作者，蔣錫群教授提供了幫助和指導。該工作得到了國家自然科學基金項目的支持。