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  腫瘤來源的外泌體強烈抑制樹突狀細胞（DC）和T細胞的功能。外泌體表面程序性死亡配體1（PD-L1）的過度表達會導致PD-1/PD-L1免疫治療失敗，是腫瘤免疫治療的重要挑戰之一。逆轉外泌體PD-L1的免疫抑制，將有效恢復和促進T細胞的功能，從而分泌大量活性IFN-γ細胞因子，增強腫瘤細胞的鐵死亡。鑒于此，澳門大學代云路團隊構建一種新型光診療金屬-多酚網絡抑制外泌體分泌，協同光熱治療（PTT）以及鐵死亡治療增強腫瘤免疫原性死亡，并建立外泌體PD-L1抑制與鐵死亡的聯系，有望激發強有力的抗腫瘤免疫效應（圖一）。

圖一. 新型光診療金屬-多酚網絡的構建及治療策略

  該研究中，雙親性半導體聚合物及多酚化的半導體聚合物，通過金屬多酚配位作用，自組裝包裹鐵死亡誘導劑（Fe³⁺）和外泌體抑制劑（GW4869）,形成光診療金屬-多酚網絡（PFG MPNs）（圖一）。PFG MPNs具備卓越的近紅外二區熒光/光聲成像性能，可用于精準光熱治療（圖二）。PTT或該體系中鐵離子介導的鐵死亡能增強免疫原性死亡效應，將有效解除外泌體對DC成熟的抑制作用（圖一）。

圖二. 光診療金屬-多酚網絡的體內近紅外二區熒光成像/光聲成像/熱成像

  更重要的是，光診療金屬-多酚網絡中的GW4869能有效抑制外泌體的PD-L1，從而促進功能性T細胞的增殖。因此效應T細胞分泌活性IFN-γ 細胞因子，下調鐵死亡通路的關鍵分子（胱氨酸(Cys)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）），促進脂質過氧化，增強鐵死亡,（圖三）。該新型光診療金屬-多酚網絡實現免疫強化，高效激發抗腫瘤免疫效應和持久的特異免疫記憶，成功抑制原發、遠處和淋巴結轉移的黑色素腫瘤。這種聯合策略是精準惡性腫瘤免疫治療的新突破，為新一代外泌體免疫療法提供新的思路。

圖三. 光診療金屬-多酚網絡介導的抗外泌體PD-L1治療增強鐵死亡

  這一成果近期發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章的通訊作者為澳門大學代云路助理教授，第一作者為澳門大學博士后謝麗斯，李杰和博士生王國浩。

  論文信息：Phototheranostic Metal-Phenolic Networks with Antiexosomal PD-L1 Enhanced Ferroptosis for Synergistic Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c09753

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.1c09753