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  在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)中，組織器官模型是用于模擬人體結(jié)構(gòu)形態(tài)和生理環(huán)境的體外生物醫(yī)用器械，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于術(shù)前訓(xùn)練、醫(yī)療教學(xué)、輔助診斷以及新型醫(yī)療器械的開發(fā)測(cè)試。毫無疑問地，相比于活體器官、動(dòng)物試驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)以及先進(jìn)的虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）等醫(yī)療輔助測(cè)試手段，組織器官模型能夠真實(shí)地反映生物體的組織器官結(jié)構(gòu)形態(tài)和生理環(huán)境，同時(shí)具有低成本、合乎倫理道德以及易于操作實(shí)施的特點(diǎn)，使其在發(fā)育生物學(xué)、疾病研究、手術(shù)治療、新藥研發(fā)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)。盡管目前硅膠和塑料的組織器官模型能夠重現(xiàn)組織器官的形態(tài)結(jié)構(gòu)并投入實(shí)際的醫(yī)療應(yīng)用中，但該類材料很難模擬構(gòu)建生理環(huán)境和組織器官的理化特性。然而，水凝膠作為一種濕滑的軟材料，和生物體具有良好的理化性能匹配度以及生物相容性，在生物醫(yī)學(xué)中廣泛研究和應(yīng)用。因此，發(fā)展具有生物幾何形狀的下一代水凝膠基的人體器官模型以真實(shí)地模擬組織器官的生理環(huán)境和界面物質(zhì)交換在未來生物醫(yī)學(xué)中意義重大。

  中科院蘭州化學(xué)物理研究所王曉龍研究員、周峰研究員等人提出了3D打印熱可逆水凝膠模板結(jié)合金屬離子誘導(dǎo)超分子組裝策略，實(shí)現(xiàn)了具有內(nèi)部通道、合適力學(xué)性能、梯度結(jié)構(gòu)以及物質(zhì)交換界面的仿真濕滑水凝膠組織器官模型。該策略能夠容易地制備水凝膠組織器官模型，其具有良好的結(jié)構(gòu)完整性、仿真形狀和尺寸、大跨度中空腔室和通道、可調(diào)控的力學(xué)性能以及物質(zhì)交換界面。基于此，研究者設(shè)計(jì)制備了一系列人體器官模型，包括分支血管、消化系統(tǒng)、末梢肺泡以及腎小球等，在體外生物醫(yī)學(xué)培訓(xùn)、藥理學(xué)評(píng)價(jià)以及醫(yī)療器械測(cè)試等方面具有潛在的應(yīng)用前景。該研究以題為“Growing Hydrogel Organ Mannequins with Interconnected Cavity Structures”發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上。

水凝膠器官模型的制備

  對(duì)于熱場(chǎng)輔助3D打印水凝膠而言，設(shè)計(jì)具有合適“打印窗口”的水凝膠墨水是關(guān)鍵問題。從分子間作用力的角度設(shè)計(jì)水凝膠墨水，將兩種天然大分子進(jìn)行復(fù)配，利用兩種分子官能團(tuán)之間的靜電相互作用、氫鍵相互作用以及物理纏結(jié)，制備出具有合適加工窗口（40-45 ℃）的熱可逆水凝膠墨水，適宜用熱場(chǎng)輔助墨水直書寫技術(shù)制備3D復(fù)雜結(jié)構(gòu)的熱可逆水凝膠模板。引入經(jīng)典的海藻酸鈉/Ca²⁺ 利用超分子組裝構(gòu)筑物理交聯(lián)水凝層。通過表面吸附的方式將金屬配位離子（Ca²⁺）負(fù)載于3D打印的水凝膠模板表面，然后浸沒于一定濃度的海藻酸鈉溶液中，利用快速界面誘導(dǎo)擴(kuò)散凝膠化機(jī)制在水凝膠模板的表面組裝一層海藻酸鈉/Ca²⁺水凝膠。最后通過進(jìn)一步離子配位強(qiáng)化和加熱去除熱可逆的水凝膠模板，得到具有完整結(jié)構(gòu)的中空水凝膠結(jié)構(gòu)。

圖1. 仿真濕滑水凝膠組織器官模型的制備過程

  該方案提供了一個(gè)綠色、高效、易于執(zhí)行的中空水凝膠結(jié)構(gòu)制備方法。作者制備了具有任意復(fù)雜的3D組織器官模型，包括肺、血管網(wǎng)絡(luò)、肝、手、膀胱、胃部、腸等生物器官結(jié)構(gòu)。特別地，基于水凝膠可調(diào)控的力學(xué)性能，考慮到不同組織器官的模量差異以及梯度結(jié)構(gòu)，作者通過超分子層層組裝構(gòu)筑了具有梯度結(jié)構(gòu)的水凝膠組織器官模型。這些生物組織結(jié)構(gòu)模型在生物醫(yī)學(xué)的不同研究和應(yīng)用領(lǐng)域具有重要的意義。

圖2. 仿真濕滑水凝膠組織器官模型

水凝膠器官模型的體外模擬測(cè)試

  作者首先制備了水凝膠血管用于模擬導(dǎo)絲介入過程。結(jié)果表明，相比于傳統(tǒng)的硅膠基和樹脂基血管模型，水凝膠獨(dú)特的濕滑特性提供了優(yōu)異的水潤(rùn)滑性能，更加接近真實(shí)的血管生理環(huán)境，當(dāng)醫(yī)用導(dǎo)絲在水凝膠血管中介入時(shí)，能夠表現(xiàn)出較好的順滑度，具有更低的摩擦系數(shù)和更穩(wěn)定的摩擦行為。另外，作者還展示了水凝膠消化系統(tǒng)模型，用于模擬體外可控藥物釋放過程。相比于標(biāo)準(zhǔn)的硬質(zhì)體外消化系統(tǒng)而言，水凝膠消化系統(tǒng)模型具備仿真的幾何結(jié)構(gòu)和通道，同時(shí)提供了生理微環(huán)境，有助于體外測(cè)試評(píng)價(jià)。因此，體外水凝膠器官模型具有匹配的物理化學(xué)特性以及仿真生理環(huán)境，對(duì)于體外測(cè)試和醫(yī)療器械研究具有重要意義。

圖3. 水凝膠血管復(fù)制品用于模擬導(dǎo)絲介入和消化系統(tǒng)模擬藥物釋放

實(shí)體器官模型模擬生物界面物質(zhì)交換

  作者進(jìn)一步展示了水凝膠器官模型模擬生物界面物質(zhì)交換的潛力。通過兩步分別制備了具有腔室和血管網(wǎng)絡(luò)的末梢肺泡結(jié)構(gòu)和腎小球模型。從末梢支氣管結(jié)構(gòu)進(jìn)行換氣時(shí)，末梢肺泡發(fā)生擴(kuò)張和收縮，實(shí)現(xiàn)外部毛細(xì)管網(wǎng)絡(luò)中液體的輸運(yùn)。基于水凝膠的物質(zhì)交換特性，腎小球模型模擬了內(nèi)部毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)向外部腎小囊結(jié)構(gòu)擴(kuò)散的過程。因此，水凝膠器官模型可以作為仿真平臺(tái)，提供類似于生物體的物質(zhì)交換的動(dòng)態(tài)環(huán)境，為未來種植細(xì)胞培養(yǎng)模擬生理功能提供了重要思路。

圖4. 水凝膠末梢肺泡和腎小球模擬物質(zhì)交換

  論文的第一作者是中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所特別研究助理蔣盼博士，通訊作者為王曉龍研究員和周峰研究員，該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目和甘肅省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目的支持。

  論文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202108845

  中科院蘭州化物所固體潤(rùn)滑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室3D打印摩擦器件組長(zhǎng)期致力于3D打印高性能聚合物的研發(fā)，實(shí)現(xiàn)了3D打印功能水凝膠及濕滑水凝膠器官模型制造，包括水凝膠鼻腔、腦部、耳朵、瓣膜、動(dòng)脈、全尺寸心臟等仿真生物結(jié)構(gòu)的個(gè)性化制造，歡迎感興趣的同行合作指導(dǎo)。

3D打印水凝膠組織器官模型

  下載：Growing Hydrogel Organ Mannequins with Interconnected Cavity Structures