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  Toll樣受體 (Toll-like receptors, TLR) 是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質分子，存在于原始免疫細胞膜上，能夠識別病原體和腫瘤細胞從而啟動一連串的免疫反應，其中TLR 2/6及TLR 7 /8的激活能分別產生抗腫瘤的關鍵細胞CD8+ T細胞和NK細胞。基于Toll樣受體激動劑(TLRa)的治療，特別是TLR 2/6及TLR 7 /8聯合激活療法被證實可以招募抗腫瘤T細胞攻擊無免疫反應的“冷”腫瘤細胞，是一種有前景的癌癥免疫治療方式。然而目前的TLR激活療法生物毒性較大，阻礙了其在臨床應用中的進一步發展。該療法對機體具有生物學毒性主要是因為TLRa制劑分子量過小，極易跟隨血循環彌散至各器官組織中，最終導致無目的打擊普通組織細胞，造成了嚴重并發癥。針對這一問題，不少藥學研究者試圖開發能夠共價結合不同大小的分子藥物并能實現自組裝的納米結構，從而能夠同時解決TLRa分子量過小的問題及實現兩種TLRa協同用藥的目的。

  美國中密歇根大學的杜文軍教授團隊與芝加哥大學的Esser-Kahn團隊聯合開發一種TLR超分子，通過兩種TLR （TLR2/6a 與 TLR7/8a）的共價連接， 生成異二體聚 (5, Scheme 1），以此能夠達到增加該異二聚體識別免疫細胞并發揮作用的機會。然后在早期的實驗中發現，這種異二聚體難以組裝成穩定結構，不能協同發揮作用，導致療效不高。研究者們然后采用了一種新型兩親性多糖物聚合物 (12, Scheme 1)，通過納米自主裝，能夠形成多維多節的類似蠶蛹的穩定結構 （Scheme 1， TEM）， 同時將TLR 2/6a處于外露狀態。在電鏡下可以觀察到，這些納米結構的大小大約在60 × 30納米左右。他們就這些納米結構命名為 MTA （multicomponent TLR agonist assembly (MTA)。

Scheme 1. co-assembly of TLR 2/6_7a (5) and amphiphilic carbohydrate polymer OL-DSPOE (12) to generate pathogen-like multicomponent TLR agonist assembly (MTA).

  他們隨后將這些TLR-多糖納米自主裝結構MTA， 分別在第9天以及第15天注射到負荷黑素瘤的小鼠體中 （Figure 1A），發現MTA大大提高治療效果。與對照組相比， MTA組的小鼠存活率及存活時間大大延長（Figure 1B)， 腫瘤體積也最小 (Figures 1C-1E) 。他們隨后檢測小鼠血清中的腫瘤浸潤細胞 (tumor infiltrating leukocyte), CD8+ T細胞和NK細胞比例，這些免疫細胞是對腫瘤免疫的關鍵細胞。他們發現， MTA 組的這些腫瘤免疫細胞的數量顯著高于對照組（PBS）、TLR2/6a LR7a組及TLR2/6a -TLR7a結合體組 （Figures 1F-1H），最多的，高達數倍。 

Figure 1. MTA enhances efficacy. (A) Study schedule. Mouse were injected with agonists on day 9, 15, and 21 post tumor inoculation and bled 2 days post first and second injection. Cohorts of mice were terminated on day 17 and their spleens and tumors were extracted. The study was terminated on day 31. (B) Kaplan?Meier survival analysis of mouse treated with various agonist formulations. (C) Growth curves for tumors between d0 post agonist administration (d9) to d8 post agonist administration (d17). (D) Representative images of mice treated with PBS or MTA on day 17. (E) Representative tumors extracted from mice on day 17. (F?H) Tumor-infiltrating leukocyte (TIL) analysis F. Percentage of TIL (CD45+ cells) per tumor. (G) Percentage of CD8+ T-cells of total CD45+ cells. (H) Percentage of NK cells of total CD45+ cells (Figure B, C n = 10, statistical analysis conducted in B by using logrank test with Bonferroni-correction and in C using ANOVA, Figure F?H, n = 5.

  目前，基于Toll樣受體激動劑(TLRa)的治療在臨床應用的最大障礙是系統毒性。杜文軍教授以及他們的團隊認為， 利用MTA的納米結構，控制了Toll樣受體激動劑(TLRa) 的分散，同時，因為療效提高，用藥量也大大減少， 這樣可能能夠降低毒性，為這種新的免疫療法進入臨床掃清最后障礙。杜文軍教授以及Esser-Kahn教授帶領他們的團隊，對血象做了詳細的檢查，包括白細胞總數， 淋巴細胞總數， 單細胞數量等（Figure 2），他們發現MTA組與PBS組基本無差異， 表現出非常低的系統毒性。而相比較， 單獨的或者沒有納米組裝的2/6a + 7a組，毒性非常高。比如白細胞的數量降低數倍到數十倍 （Figure 2A)。同時他們也檢查了對骨髓抑制及脾臟腫大反應， 都發現納米組裝的Toll樣受體激動劑(TLRa) 對毒性的降低十分明顯。這些結果，與MTA組的小鼠存活率及存活時間最長的結果相呼應。

Figure 2. Hematological toxicity analysis. (A?F) Blood cell counts 2 days post first injection (n = 5, statistical analysis conducted using ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001). 2/6a + 7a: unlinked mixture, 2/6_7a: linked heterodimer, MTA: multicomponent TLRa assembly.

  這些研充分說明了利用多糖材料納米組裝的得到的Toll樣受體激動劑(TLRa) MTA對黑素瘤的治療效果顯著，而且相比單純的TLRa治療， 毒性大大降低。是一種非常具有潛力的新型免疫腫瘤療法。 該工作發表在最新一期的美國化學學會核心科學（ACS Central Science， 影響因子 = 12.695) 。 Saikat Manna 博士和Sampa Maiti 博士為主要工作完成人，中密歇根大學化學以及生物化學系的杜文軍教授以及芝加哥大學的Esser-Kahn教授為共同通訊作者。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01001