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  北京化工大學(xué)劉惠玉教授與中科院生物物理研究所閻錫蘊(yùn)院士、范克龍副研究員等合作首次開發(fā)了一種具有單原子分散活性中心的納米酶（簡稱為“單原子納米酶”）用于抗菌及促傷口愈合應(yīng)用。相關(guān)成果發(fā)表在《Angewandte Chemie International Edition》，DOI：10.1002/anie.201813994。論文第一作者為北京化工大學(xué)徐柏龍同學(xué)、王偉偉博士及國家納米中心王會副研究員，通訊作者為劉惠玉教授、閻錫蘊(yùn)院士及范克龍副研究員。

  自2007年Fe₃O₄納米顆粒被首次報(bào)道具有過氧化物酶活性以來，具有類酶活性的納米材料，即納米酶，得到了廣泛的關(guān)注和深入的研究。然而，迄今大部分納米酶的發(fā)現(xiàn)都是基于納米材料類酶活性的發(fā)現(xiàn)，再到活性驗(yàn)證和評估的過程，很少能夠定向地從結(jié)構(gòu)上模擬天然酶，這個(gè)現(xiàn)狀阻礙了對納米酶結(jié)構(gòu)-活性的深入研究。如何精準(zhǔn)控制納米酶的生物催化活性位點(diǎn)以研究納米酶的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系是揭示其催化機(jī)理和拓展其生物應(yīng)用的關(guān)鍵。

  近年來，單原子催化劑（SACs）由于其高的原子利用率、優(yōu)異的選擇性和催化活性，在多相催化領(lǐng)域引起了人們的廣泛關(guān)注，然而SACs在納米酶領(lǐng)域卻鮮有報(bào)道。SACs具有原子分散的金屬活性中心，為他們可控制備具有單一催化活性位點(diǎn)的納米酶并揭示其酶學(xué)催化機(jī)理提供了突破口。

圖1. ZIF-8衍生的單原子納米酶用于傷口抗菌示意圖

  基于此，他們首次發(fā)現(xiàn)一種金屬有機(jī)框架材料ZIF-8衍生的Zn?N?C SACs可作為一種理想的單原子納米酶（PMCS），這種新型的單原子納米酶具備如下特點(diǎn)：

• 1）具有單一、分散均勻的金屬鋅活性位點(diǎn)，表現(xiàn)出和天然酶類似的M?Nx活性中心，有利于揭示納米酶的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系及催化機(jī)理；

• 2）擁有優(yōu)異的類過氧化物酶活性和體內(nèi)外抗菌活性，能夠顯著促進(jìn)傷口的愈合；

• 3）具有的Zn?N₄不飽和位點(diǎn)是高效發(fā)揮類酶活性的關(guān)鍵因素，可有效促進(jìn)過氧化氫的分解和羥基自由基的生成。

圖2. 材料TEM圖及類酶活性表征

材料制備及類酶活性表征

  要點(diǎn)：利用ZIF-8在800 °C高溫下碳化，構(gòu)建得到單原子鋅催化劑，并證實(shí)其可作為一種單原子納米酶，具有高效的過氧化物酶活性，對H₂O₂和TMB底物表現(xiàn)出高的親和力。此外，通過ESR實(shí)驗(yàn)證實(shí)該單原子納米酶能夠有效地促進(jìn)H₂O₂的分解，產(chǎn)生大量的羥基自由基。

圖3. XPS、EXAFS表征及密度泛函數(shù)理論計(jì)算研究

結(jié)構(gòu)演化及催化機(jī)理研究

  要點(diǎn)：通過制備一系列不同碳化溫度下得到的ZIF-8衍生的碳材料作為對比，研究ZIF-8在高溫過程中的結(jié)構(gòu)演變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，800 °C下得到的PMCS單原子納米酶具有最多單原子鋅活性位點(diǎn)及最高的催化活性。證實(shí)單原子鋅位點(diǎn)的存在是高催化活性的來源。利用密度泛函數(shù)理論（DFT）計(jì)算，揭示其活性結(jié)構(gòu)為不飽和的Zn?N₄結(jié)構(gòu)，同時(shí)提出該單原子納米酶促進(jìn)H₂O₂均裂產(chǎn)生羥基自由基的可能途徑。

圖4. 體內(nèi)外抗菌性能評估

體內(nèi)外抗菌性能研究

  要點(diǎn)：這種制備得到的單原子納米酶在體外抗菌抗菌實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出高達(dá)99.85%的抑菌率。在小鼠傷口模型實(shí)驗(yàn)中，能夠在低濃度H₂O₂情況下有效促進(jìn)傷口的愈合，并且具有很高的生物安全性。

  在該研究中，作者利用廣泛研究的ZIF-8為前驅(qū)體，通過介孔硅保護(hù)策略，構(gòu)建了具有單原子鋅分散的單原子納米酶。通過Raman、XPS等手段，研究其ZIF-8在高溫碳化過程中的結(jié)構(gòu)演化行為。并結(jié)合密度泛函數(shù)理論計(jì)算，揭示了所構(gòu)建的單原子納米酶的不飽和活性結(jié)構(gòu)及可能的催化機(jī)理。因此，他們相信該工作能夠有助于理解納米酶的催化機(jī)理，并促進(jìn)SACs在生物催化領(lǐng)域的發(fā)展。

  本工作感謝揚(yáng)州大學(xué)高利增教授、中科院高能物理所鄭黎榮副研究員、國立臺北科技大學(xué)陳生明教授、國家納米中心施興華研究員及北京化工大學(xué)莊仲濱教授提供的支持與幫助。

  劉惠玉教授，北京化工大學(xué)博士生導(dǎo)師，國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者。課題組長期致力于納米生物材料制備基礎(chǔ)與結(jié)構(gòu)調(diào)控，抗癌診治等健康工程應(yīng)用，研究成果相繼刊發(fā)在Adv. Mater., 2018, 30, 1800180, Adv. Mater., 2017, 1700448, Adv. Mater., 2016, 28, 8379-8387, Adv. Mater., 2012, 24, 755-761, Adv. Sci., 2019, DOI: 10.1002/advs.201801507, Adv. Sci., 2017, 4, 1600248, Adv. Funct. Mater., 2016, 26, 4252–4261, ACS Nano, 2018, 12, 9022-9032, ACS Nano 2015, 9, 1788-1800, Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 891-895等期刊上，為相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展提供了理論和技術(shù)指導(dǎo)。劉惠玉課題組網(wǎng)頁：http://www.liuhuiyugroup.com

  閻錫蘊(yùn)院士，中科院生物物理所研究員、中科院院士。曾任亞洲生物物理聯(lián)合會（ABA）主席。

• 1993年，在德國海德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得博士學(xué)位；

• 隨后，進(jìn)入美國Memorial Sloan-Kettering癌癥研究中心，從事博士后研究隨后研究；

• 1997年，入選中科院“百人計(jì)劃”，進(jìn)入微生物所工作；

• 2002年-至今，調(diào)入生物物理所。

  主要從事腫瘤生物學(xué)與納米生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤新靶點(diǎn)CD146，研究其作用機(jī)制，發(fā)展針對CD146新靶點(diǎn)的抗體治療策略，并轉(zhuǎn)化。發(fā)現(xiàn)納米酶，提出納米酶新概念，并將其標(biāo)準(zhǔn)化。結(jié)合腫瘤生物學(xué)研究和納米生物學(xué)研究推動應(yīng)用創(chuàng)新：設(shè)計(jì)雙功能納米酶檢測探針，創(chuàng)造出全球首例納米酶產(chǎn)品，發(fā)展納米酶治療腫瘤新策略。曾獲國家自然科學(xué)獎二等獎（2012）、Atlas獎（2015）、全國創(chuàng)新爭先獎（2017）、談家楨生命科學(xué)成就獎（2018）。

  范克龍副研究員，2014年于中國科學(xué)院生物物理所獲得博士學(xué)位。入選中國科協(xié)首批“青年人才托舉工程”，中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會會員。長期研究鐵蛋白/納米酶新功能及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。首次發(fā)現(xiàn)鐵蛋白識別腫瘤，并據(jù)此設(shè)計(jì)納米酶探針分子，用于腫瘤的診斷(Nat. Nanotechnol., 2012)和治療 (PNAS, 2014; ACS Nano, 2018)。為此，應(yīng)邀出席2015年美國Gordon Conference，國際同行稱其為納米領(lǐng)域代表性的創(chuàng)新理念。根據(jù)天然酶的結(jié)構(gòu)特性，提出了一種仿生優(yōu)化納米酶的新策略（Chem Commun., 2017），發(fā)展了一種快速、靈敏、簡便檢測的納米酶試紙條新方法（Biosensor Bioelectron, 2015），實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，獲2015年度Atlas國際獎。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一種具有四種酶活性的碳氮納米酶，利用鐵蛋白的腫瘤靶向性及溶酶體亞定位，實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)對納米酶的精準(zhǔn)遞送和酶活調(diào)控，建立了納米酶催化治療腫瘤新策略 (Nature Communications, 2018)。最新發(fā)展了一種納米酶催化光聲成像新方法（Nano Letters, 2018）。相關(guān)研究成果入選“中國十大科學(xué)進(jìn)展”（2012年），獲中國科學(xué)院院長特別獎（2013），中國科學(xué)院優(yōu)秀博士畢業(yè)論文（2015）等獎項(xiàng)。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201813994