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  癌癥是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：每年死亡的人群中，約有六分之一的人死于癌癥。目前，化學(xué)藥物治療（化療）、放射治療和手術(shù)治療是三大主要的癌癥治療方式。在臨床治療中，傳統(tǒng)的化療藥物，如順鉑、紫杉醇、阿霉素等，往往存在嚴(yán)重的毒副作用，這主要歸因于它們無法選擇性地區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞。因此，化療猶如一把“雙刃劍”，在治療中會給病人帶來極大的痛苦。如何改良現(xiàn)有的臨床抗癌藥物，降低其毒副作用并提高藥效，是一個極具挑戰(zhàn)性的難題。

  為此，在國家自然科學(xué)基金委的資助下，清華大學(xué)化學(xué)系張希教授與首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院孫志偉教授合作，提出了“超分子化療”的新概念，致力于利用超分子化學(xué)的策略，降低化療藥物對正常細(xì)胞的毒性，并提高其抗癌療效。

  超分子化療從臨床抗癌藥物出發(fā)，采用超分子主體與藥物客體結(jié)合，通過主客體相互作用，構(gòu)筑超分子抗癌藥物。當(dāng)藥物分子被包結(jié)在主體空腔內(nèi)時，它對正常細(xì)胞的毒性顯著降低。更為重要的是，腫瘤內(nèi)環(huán)境會過度表達(dá)一些特有的標(biāo)志物（如精胺等），利用這些腫瘤標(biāo)記物與主體的競爭性結(jié)合，抗癌藥物可以在癌細(xì)胞內(nèi)可控地釋放，從而選擇性地恢復(fù)抗癌活性。由于精胺等腫瘤標(biāo)記物是癌細(xì)胞生長所必須的物質(zhì)，在藥物活性恢復(fù)的同時，標(biāo)記物的消耗可以進(jìn)一步增強藥物的藥效，最終實現(xiàn)高效低毒的目的。

  2016年，他們首先以二甲基紫精作為模型藥物，驗證了“超分子化療”概念的可行性。如圖1 所示，他們采用超分子主體葫蘆[7]脲結(jié)合二甲基紫精，構(gòu)筑穩(wěn)定的1:1主客體復(fù)合物。由于二甲基紫精被包裹進(jìn)主體空腔中，它對正常細(xì)胞的毒性被顯著降低。在腸癌和肺癌中過度表達(dá)的精胺，可以與葫蘆[7]脲發(fā)生主客體復(fù)合，其結(jié)合能力與二甲基紫精相當(dāng)。因而，依靠過表達(dá)的濃度優(yōu)勢，精胺可以將二甲基紫精從主體空腔中競爭釋放出來，使其在癌細(xì)胞內(nèi)恢復(fù)抗癌活性。更有趣的是，二甲基紫精與葫蘆[7]脲的主客體復(fù)合物明顯表現(xiàn)出比單獨的二甲基紫精更強的抗癌活性。考慮到葫蘆[7]脲本身幾乎無毒，而精胺是癌細(xì)胞增殖和分裂不可或缺的物質(zhì)，因此，藥物的釋放和精胺的消耗共同作用導(dǎo)致了抗癌活性的增強。（參見陳月月、黃澤寰等ACS Appl. Mater. Interfaces, 2016, 8(35), 22780-22784）

圖1以二甲基紫精為模型藥物驗證超分子化療的可行性

  2017年，在前面工作的基礎(chǔ)上，他們將“超分子化療”首次運用到臨床抗癌藥物當(dāng)中，如圖2所示，采用葫蘆[7]脲來結(jié)合第三代順鉑類抗癌藥---奧沙利鉑，實現(xiàn)了超分子化療的根本目的。奧沙利鉑是一種腸癌的特效藥，它與葫蘆[7]脲的主客體復(fù)合，大幅度降低了它對腸正常細(xì)胞的毒性。奧沙利鉑與葫蘆[7]脲的結(jié)合常數(shù)在106 M-1，結(jié)合能力與精胺相當(dāng)。在腸癌細(xì)胞內(nèi)，過度表達(dá)的精胺可以通過濃度優(yōu)勢，將奧沙利鉑從葫蘆[7]脲中競爭釋放出來，從而實現(xiàn)對腸癌細(xì)胞的選擇性殺傷。更重要的是，奧沙利鉑與葫蘆[7]脲復(fù)合得到的超分子藥物展現(xiàn)出比原藥更強的抗癌活性，增強幅度超過了10%。為了研究活性增強背后的機理，他們通過測定精胺合成酶的濃度，間接地證明了超分子藥物可以更顯著地降低癌細(xì)胞內(nèi)的精胺濃度，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，增強了藥物的抗癌活性。這項研究工作表明：“超分子化療”有望應(yīng)用在精胺過度表達(dá)的癌癥（如腸癌、肺癌等）治療。（參見陳月月、黃澤寰ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9(10), 8602-8608，被選為ACS Editors’ Choice）

圖2基于葫蘆[7]脲構(gòu)筑的高效低毒超分子化療體系

  2018年初，他們再次將“超分子化療”拓展到了羧基化柱[6]芳烴的超分子主體當(dāng)中（圖3）。基于類似的策略，羧基化柱[6]芳烴與奧沙利鉑的主客體復(fù)合，不僅顯著地降低了其對正常細(xì)胞的毒性，而且抗癌活性比單獨使用奧沙利鉑增強了約20%。在這項工作中，抗癌活性的增強，不僅細(xì)胞水平上得以實現(xiàn)，并且在裸鼠動物模型上同樣得到了驗證。在超分子化療中，藥物在癌細(xì)胞中的釋放效率，取決于腫瘤標(biāo)志物與超分子主體的競爭結(jié)合能力。這一體系中，奧沙利鉑與羧基化柱[6]芳烴的結(jié)合常數(shù)為104 M-1，而生理條件下被質(zhì)子化的精胺，可以通過多重靜電相互作用，與帶有負(fù)電荷的羧基化柱[6]芳烴結(jié)合常數(shù)高達(dá)107 M-1。基于三個數(shù)量級的優(yōu)勢，精胺可以將奧沙利鉑定量地競爭置換出來，使其抗癌活性得以徹底恢復(fù)。同時，羧基化柱[6]芳烴同樣可以消耗精胺，共同促進(jìn)抗癌效果的增強。這項工作進(jìn)一步展現(xiàn)了超分子化療的應(yīng)用前景，可以預(yù)見更多含負(fù)電荷的超分子主體有望被應(yīng)用到超分子化療中。（參見郝奇、陳月月等ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(6), 5365-5372）

圖3基于羧基化柱[6]芳烴構(gòu)筑的高效低毒超分子化療體系

  最近，為了解決超分子藥物長循環(huán)較差的問題，他們最近提出了“超分子聚合物化療”新方法。如圖4所示，他們將葫蘆[7]脲與聚乙二醇偶聯(lián)聚合起來，構(gòu)筑了一種主鏈型聚葫蘆[7]脲。通過聚葫蘆[7]脲與奧沙利鉑的主客體復(fù)合，奧沙利鉑的長循環(huán)效果顯著改善。同樣地，聚合物型超分子藥物可以起到降毒增效的效果，這一結(jié)論在裸鼠模型中也得到確證。考慮到超分子化學(xué)、聚合物化學(xué)和藥物化學(xué)的結(jié)合，能夠產(chǎn)生多種新穎結(jié)構(gòu)與功能，超分子聚合物化療具有巨大的發(fā)展空間，有可能豐富超分子化療的內(nèi)涵。（參見陳浩、陳月月等Biomaterials, 2018, ASAP, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.02.051）

圖4基于聚葫蘆[7]脲構(gòu)筑的超分子聚合物化療體系

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961218301510