腫瘤異質性是限制癌癥疫苗療效的核心挑戰之一。不同患者之間、甚至同一腫瘤內部不同細胞群體之間，均存在顯著的抗原表達差異。這種復雜且動態變化的抗原圖譜，使得基于單一或有限抗原的疫苗難以覆蓋全部腫瘤細胞，導致免疫逃逸與治療失敗。腫瘤疫苗作為激活機體免疫系統的重要手段，在腫瘤預防與治療中展現出巨大潛力。腫瘤全細胞疫苗相較于其他類型的腫瘤疫苗，其顯著優勢在于能夠提供廣泛的抗原覆蓋，從而有效應對腫瘤異質性和抗原丟失突變所帶來的挑戰。利用異質性腫瘤中共享的及獨特的免疫原性蛋白，可以激活多克隆免疫反應，促進持久且多價的免疫記憶，減輕免疫逃逸，并增強預防性干預的效果。
華南理工大學朱偉教授、北京化工大學郭佶慜教授、新墨西哥大學大學C. Jeffrey Brinker教授受卵母細胞透明帶（zona pellucida）天然保護結構的啟發，研究團隊通過三種不同的界面工程方案構建了仿生結構強化細胞，實現全腫瘤細胞疫苗的全細胞蛋白保護并能夠在單細胞尺度上調控疫苗細胞力學性能。通過仿生結構強化實現“抗原完整性保護+免疫效率提升”的雙重突破，構建了兼具個體化與通用性的全腫瘤細胞疫苗新范式，為腫瘤免疫治療及預防提供了具有重要轉化潛力的解決方案。
該研究以題為“Oocyte-Inspired Universal Whole-Cell Vaccines Against Tumor Heterogeneity”發表于《美國科學院院刊》（PNAS），華南理工大學生物科學與工程學院博士生郭思詩為第一作者。
圖1. 仿生透明帶結構強化全腫瘤細胞疫苗的設計策略。
仿生外殼能夠在疫苗冷凍滅活過程中保護蛋白質免受冰晶誘導的機械損傷，從而減少免疫原性蛋白的損失，維持全細胞抗原的豐度和多樣性。通過調控疫苗細胞機械力學性能，樹突狀細胞（DC）感知仿生強化疫苗細胞機械刺激，并將機械信號轉換為生物化學信號，從而激活細胞通路并調控其功能，進而提升對疫苗細胞吞噬和抗原提呈效率。
圖2.基于仿生細胞的疫苗構建及機械力學性能調控。
在小鼠高侵襲性黑色素瘤B16-F10預防模型中，接種F10 Vac疫苗的個體相比未接種對照組，中位生存期延長近50%。腫瘤攻擊后第12天，接種組腫瘤體積約為對照組的1/6，顯示出顯著的預防性抗腫瘤效果。在小鼠高侵襲性黑色素瘤B16-F10治療模型中，中位生存期延長28.1%，顯示出明確的治療獲益。
圖3. 仿生強化細胞中的蛋白質保護。
在異質性疫苗廣譜預防效果的探究中，團隊發現接種個性化疫苗后，個體中位生存期延長35.8%；而接種異質性疫苗后，中位生存期延長47.2%。異質性腫瘤疫苗的預防效果與個性化疫苗相當，支持了其針對腫瘤異質性的廣泛適用性。說明仿生強化細胞疫苗不僅可實現個性化的腫瘤預防，還能提供針對侵襲性異質腫瘤亞型的普遍預防性保護，有望預防患者腫瘤復發，并促進健康人群的普適性腫瘤預防。
圖4. 仿生強化疫苗細胞預防異質性腫瘤。
該研究的核心亮點包括：（1）針對異質性的高保真抗原保存：凍存后仍保留約90%的細胞蛋白，顯著優于傳統方法（約50%），大程度維持復雜全腫瘤細胞抗原圖譜；（2）構建多價通用抗原體系，驗證異質性腫瘤的通用預防效果：利用體內微環境選擇壓力進化得到的異質性腫瘤細胞系，形成覆蓋更廣抗原譜的“通用疫苗”，有效應對患者間差異；通用型異質性疫苗使中位生存期延長2.28倍，并在部分個體中實現完全腫瘤預防；（3）力學調控驅動免疫響應并顯著增強抗原提呈細胞吞噬提呈效率：機械強化使抗原呈遞細胞吞噬效率提升7.21倍，加速免疫系統對復雜抗原的處理；進一步研究表明，骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）能夠感知細胞力學特性變化，并將其轉化為免疫信號，從而調控對異質性抗原的吞噬與遞呈效率。這一“力學-免疫”耦合機制，為精準調控復雜抗原免疫應答提供了新理論基礎。（4）快速制備與轉化潛力：疫苗可在6小時內完成制備，顯著提升臨床應用靈活性。
論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520276123
