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  硫化氫（H₂S）在結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境中高度富集，作為銅穩(wěn)態(tài)和銅死亡的“上游”調(diào)控因子，其動態(tài)變化深刻影響著銅離子的生物利用度和細胞死亡命運。然而，現(xiàn)有銅死亡納米療法多聚焦于下游銅過載的“末端干預”，缺乏對上游H₂S動態(tài)調(diào)控過程的實時解析能力，導致治療干預始終滯后于上游調(diào)控事件，限制了精準治療策略的發(fā)展。值得說明的是，當前主流的分析方法如光學成像、電化學檢測，大多遵循“被動監(jiān)測”模式，即它們能夠高靈敏地報告目標分子的存在和變化，卻無法主動介入并調(diào)控所監(jiān)測的生物學過程。這種傳感與干預功能的割裂，導致難以在同一平臺上實現(xiàn)“邊監(jiān)測、邊調(diào)控”的動態(tài)閉環(huán)研究，成為深入解析H₂S介導銅死亡機制的重要瓶頸。

  針對這一挑戰(zhàn)，杭州師范大學黃又舉教授團隊成功開發(fā)了一種具有“自驅(qū)動”和“自報道”功能的花瓣狀Au-Cu₂O金屬納米酶，用于實時探析H₂S介導的銅死亡過程。

  2026年3月16日，相關(guān)研究工作以“A Self-Driving and Self-Reporting Petal-Like Au-Cu₂O Metalloenzyme for Probing H₂S Mediated Cuproptosis”為題發(fā)表在ACS Nano上（DOI: 10.1021/acsnano.6c01009）。

圖1 花瓣狀Au-Cu₂O金屬酶的設計及H?S介導銅死亡監(jiān)測示意圖

  銅死亡（cuproptosis）是一種新發(fā)現(xiàn)的銅依賴性調(diào)節(jié)性細胞死亡方式，為靶向代謝活躍的癌癥（特別是那些對傳統(tǒng)治療耐藥的癌癥）提供了新的治療機遇。在結(jié)直腸癌中，其腫瘤微環(huán)境的獨特之處在于富集了高水平的硫化氫（H₂S）。H₂S能與銅離子形成復合物，充當銅的生物可利用“儲備庫”，從而成為銅穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)器。然而，H₂S的動態(tài)波動與下游銅誘導的氧化還原失調(diào)之間的實時關(guān)系仍不清楚，這限制了基于銅死亡的精準治療策略的開發(fā)。盡管已出現(xiàn)多種H₂S響應型納米材料用于治療，但它們大多作為“盲目”的遞送系統(tǒng)，無法原位動態(tài)追蹤H₂S的調(diào)控過程及其引發(fā)的下游氧化還原后果。表面增強拉曼光譜（SERS）技術(shù)具有分子指紋能力和單分子靈敏度，為監(jiān)測細胞內(nèi)事件提供了可能，但現(xiàn)有探針通常只具備傳感功能，缺乏內(nèi)在的治療活性，造成了誘導與監(jiān)測能力之間的技術(shù)空白。

  針對這一挑戰(zhàn)，研究團隊設計了一種通過表面活性劑導向法生長的花瓣狀Au-Cu₂O異質(zhì)結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)通過在金納米顆粒表面各向異性生長Cu₂O納米片，形成了富含活性Au-Cu₂O結(jié)的獨特形貌。與傳統(tǒng)的核殼結(jié)構(gòu)相比，這種花瓣狀架構(gòu)暴露了大量的活性位點，促進了有效的電子-空穴分離，并協(xié)同增強了電磁場和化學增強效應，從而顯著提升了其類酶活性和SERS靈敏度。優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)對亞甲基藍的檢測限低至10^-10 M，增強因子高達1.55×10⁹。

圖2花瓣狀Au-Cu₂O的結(jié)構(gòu)表征

  該納米酶展現(xiàn)出高效的光增強過氧化物酶樣活性。在激光照射下，能催化H₂O₂產(chǎn)生大量?OH和?O₂?自由基，并迅速消耗細胞內(nèi)谷胱甘肽，從而破壞細胞的抗氧化防御系統(tǒng)，引發(fā)線粒體功能障礙和脂質(zhì)過氧化，最終驅(qū)動細胞死亡。更重要的是，該平臺集成了基于活性的SERS傳感策略。通過修飾對活性氧（ROS）響應的拉曼探針（3-MPBA），研究人員能夠利用SERS成像實時監(jiān)測由納米酶自身催化活動引發(fā)的細胞內(nèi)氧化應激水平的動態(tài)變化，在4小時內(nèi)觀察到ROS信號顯著增強，實現(xiàn)了“自驅(qū)動”治療與“自報道”監(jiān)測的協(xié)同。利用這一強大的工具，研究團隊深入揭示了H₂S在銅死亡中的雙重調(diào)節(jié)作用。通過使用胱硫醚-β-合酶（CBS）的激活劑（SAM）和抑制劑（AOAA）調(diào)控細胞內(nèi)H₂S水平，結(jié)合SERS監(jiān)測、銅含量分析和關(guān)鍵蛋白檢測，研究發(fā)現(xiàn)H₂S一方面可作為瞬時抗氧化劑緩沖氧化應激，另一方面通過與銅離子形成復合物，促進細胞內(nèi)銅的滯留，形成一個持續(xù)的銅離子“庫”。這種“銅庫”能更有效地將銅遞送至線粒體中的脂酰化蛋白靶點（如DLAT），從而放大下游的銅死亡執(zhí)行。同時，研究還觀察到該過程伴隨有鐵死亡通路的協(xié)同激活（如GPX4失活），共同加劇了細胞的死亡。

圖3 H₂S介導的銅滯留與銅死亡調(diào)控機制

  綜上，該研究成功開發(fā)了一種集催化治療與實時SERS監(jiān)測于一體的多功能花瓣狀Au-Cu₂O雜化平臺。它不僅填補了銅死亡誘導與監(jiān)測之間的技術(shù)空白，更重要的是，利用這一平臺在活細胞層面直接揭示了內(nèi)源性H₂S作為上游關(guān)鍵調(diào)控因子，通過形成銅-硫化物復合物來控制銅的滯留與遞送，從而精密調(diào)控銅死亡的機制。這項工作為理解金屬離子介導的細胞死亡代謝動態(tài)提供了強大工具，并為靶向H₂S異常的惡性腫瘤開發(fā)精準的“自反饋”治療診斷策略奠定了堅實基礎。

  該工作第一作者為杭州師范大學副教授江蕾和碩士研究生盧巧怡，通訊作者為杭州師范大學黃又舉教授。該工作得到了國家自然科學基金（U25A20385、22304042、52473209）和浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”項目（2025C02250、2024C03228）等項目的資助。

通訊作者黃又舉教授簡介

黃又舉，教授，博士生導師，國家優(yōu)青，杭師大材化學院副院長。2010年博士畢業(yè)于中國科學技術(shù)大學，師從李良彬教授。2010-2014年在新加坡南洋理工大學做博士后。2014-2019年在中科院寧波材料所工作，任副研究員/項目研究員。2017-2018年，在德國馬普所高分子所做訪問學者。2019年9月入職杭州師范大學，組建納米生物傳感器關(guān)鍵材料團隊。以通訊作者在Science Advances，Journal of the American Chemical Society，Angewandte Chemie International Edition，Advanced Materials, Chemical Society Reviews等期刊上發(fā)表SCI論文100余篇。被引用13000余次，H因子為58。授權(quán)中國和美國發(fā)明專利35件。主持科研項目20余項，包括7項國家自然科學基金。獲首屆浙江省青年科技英才獎（2021年），浙江省自然科學二等獎（2023年，第一完成人）和全國"挑戰(zhàn)杯"揭榜掛帥專項賽一等獎（2024年，指導老師）。入選浙江省海外高層次人才引進計劃（2016年）和國家自然基金委優(yōu)秀青年項目（2022年）。

第一作者江蕾博士簡介

江蕾，杭州師范大學材料與化學化工學院副教授。2022年6月博士畢業(yè)于華東理工大學分析化學專業(yè)，師從李大偉教授；2017年6月本科畢業(yè)于安徽理工大學應用化學專業(yè)。2022年10月至2025年7月于中南大學-杭州師范大學（聯(lián)合培養(yǎng)）從事博士后研究，導師黃又舉教授。2025年8月留校任副教授。主要從事功能化貴金屬納米結(jié)構(gòu)的設計合成、SERS分析平臺的構(gòu)建以及生物活性分子的高靈敏抗干擾分析研究。相關(guān)工作以第一作者或通訊作者在Angewandte Chemie International Edition, ACS Nano, Advanced Science, Analytical Chemistry, Biosensors& Bioelectronics等國際知名期刊發(fā)表SCI論文10余篇，獲授權(quán)國家發(fā)明專利2項，曾獲第十一屆國際發(fā)明展覽金獎（2025年，第三完成人），現(xiàn)主持國家自然科學基金青年科學基金項目（C類）1項，參與國家自然科學基金面上項目2項。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.6c01009