干細胞分化過程中會動態重塑并硬化細胞外基質，從而產生具有階段特異性的生物力學信號，引導組織發育。然而，傳統生物材料旨在模擬成熟細胞外基質的硬度，因其靜態、不可演化的特性，忽視了基質硬度的時空異質性。為此，研究人員開發了一種細胞程序化自適應收縮水凝膠。該水凝膠能使間充質干細胞通過堿性磷酸酶（一種早期成骨標志物）介導的親水-疏水轉變及微凝膠收縮，主動重塑其微環境。這種細胞程序化的重塑建立了局部力學異質性，并通過正反饋環路促進成骨分化。機制上，這種動態演化的基質增強了力傳導相關的微小RNA表達，抑制了EZH2，并減少H3K27三甲基化，從而激活成骨轉錄。在體內實驗中，裝載間充質干細胞的CPAC水凝膠顯著促進了大鼠顱骨缺損的修復。這些發現提出了一種細胞指導、動態可演化生物材料的新范式，該范式能重現天然細胞外基質的適應性，從而協調干細胞命運和組織形態發生。
2026年1月30日，相關工作以Mechanically heterogeneous hydrogel with cell-programmed network restructuring promotes tissue regeneration by mechano-epigenetic modulation為題發表在nature communications上。
研究首先合成了核心功能單元——磷酸化甲基丙烯酸羥丙酯（Phos-HPMA）微凝膠。該微凝膠表面的磷酸基團使其呈親水性。當MSCs分泌ALP催化去除磷酸基后，微凝膠發生親水-疏水轉變并伴隨顯著體積收縮。這一特性是材料動態響應的基礎。以此微凝膠為“動態模塊”，結合修飾的透明質酸、明膠及環糊精等組分，通過光聚合構建出細胞程序化自適應收縮（CPAC）水凝膠。確保了初始的均質性與結構可演化性。
封裝于CPAC水凝膠中的MSCs展現出更高的活性、增殖與鋪展能力。在成骨誘導下，其早期及晚期成骨標志物（Runx2、ALP、I型膠原等）的表達均顯著高于靜態對照組，證明了該材料在體外能高效驅動MSCs成骨分化。
CPAC水凝膠的功能源于一個自我強化的正反饋循環：MSCs分泌ALP→觸發微凝膠收縮與局部硬化→MSCs感知硬度變化并激活細胞內FAK/Paxillin等力學信號通路→活化的力學信號進一步上調成骨基因及ALP表達→更多ALP分泌驅動水凝膠進一步異質化，持續放大力學刺激與分化進程。
研究進一步深入，揭示了連接力學刺激與基因表達的表觀遺傳橋梁。CPAC水凝膠產生的力學異質性，特異性上調了MSCs中一組力學敏感miRNA。這些miRNA靶向抑制EZH2蛋白的表達從而抑制導致H3K27me3水平全局下降，特別是在成骨核心基因RUNX2的啟動子區域，從而解除轉錄抑制，強力激活成骨程序。這一“力學信號-miRNA-EZH2/H3K27me3-基因激活”軸，構成了CPAC水凝膠調控干細胞命運的深層機制。
研究在大鼠臨界尺寸顱骨缺損模型中評估了CPAC水凝膠的治療潛力。影像學評估（Micro CT）、組織學評估（蘇木精-伊紅染色、Masson三色染色以及免疫組化染色）表明，CPAC組有更豐富的新生骨組織和膠原基質形成。這些結果充分證明，CPAC水凝膠能顯著促進大塊骨缺損的修復與再生。
圖1：具有細胞編程網絡重組的力學異質水凝膠（CPAC水凝膠）通過力學表觀遺傳調節促進組織再生設計示意圖。
圖2：（a）ALP處理前后Phos-HEA和Phos-HPMA微凝膠的SEM圖像;（b）SEM和(c)共聚焦圖像顯示ALP處理后水凝膠網絡結構的變化;（d）熱圖顯示了(i) PBS、（ii） ALP和（iii） MSC封裝處理72小時后CPAC水凝膠中局部有效楊氏模量分布。（e）Col1和ALP在NC和CPAC水凝膠中的免疫熒光染色
圖3：（a）CPAC水凝膠產生的力學刺激調節成骨基因表達的細胞通路示意圖;（b）ChIP-qPCR分析顯示H3K27me3占據RUNX2的啟動子位點;(c)Blank、NC和CPAC水凝膠組植入后8周的Micro CT顯示骨缺損修復效果。8周后分別定量(d)骨體積（BV）、(e)骨體積/總體積（BV/TV）、(f)骨表面積/總體積（BS/TV）；(g) Blank、NC和CPAC水凝膠組骨缺損的H&E染色，(h)馬松三色染色。(i) Blank、NC和CPAC水凝膠組OCN免疫組化染色
結論與展望
本研究成功開發了一種革命性的細胞指令性動態生物材料——CPAC水凝膠。它突破了傳統靜態材料的局限，通過巧妙的分子設計，使得材料能夠“讀懂”并“響應”干細胞的分化狀態（以ALP為信號），進而由細胞自身主導，在時間和空間上精確重構出模擬天然發育過程的力學異質微環境。這種動態重塑不僅通過激活經典力學傳導通路，更通過調控miRNA-EZH2-H3K27me3這一表觀遺傳軸，從根本上重編程了干細胞的基因表達譜，從而高效驅動成骨分化與組織再生。
華南理工大學為論文的第一署名單位，生物醫學科學與工程學院2022級博士生凌強君、中山大學附屬第一醫院李昊醫師為論文的共同第一作者，華南理工大學邊黎明教授、張琨雨副教授、趙劍陽副研究員和廣東省人民醫院骨腫瘤科主任張余教授為該文章的共同通訊作者。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69004-z
