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  骨質疏松性骨折由于持續的炎癥激活、破骨細胞過度活躍、成骨分化能力受損以及血管生成潛力下降，與正常骨折相比愈合更加緩慢且困難。全身給藥存在生物利用度低、副作用大等問題，而局部遞送藥物以促進免疫調節、增強成骨分化并抑制破骨細胞活性，成為修復骨質疏松性骨折的有前景策略。

  近日，山東大學崔基煒教授聯合齊魯醫院劉新宇教授和中科院蘭州化學物理研究所胡徐智研究員開發了一種基于聚乙二醇（PEG）-阿侖膦酸（ALN）-鎂離子（Mg²⁺）的雙重交聯水凝膠（PAMg），用于骨質疏松性骨缺損修復（圖1）。

  2025年11月10日，相關研究成果以“Engineered Poly(ethylene glycol)-Alendronate-Magnesium Hydrogels Potentiate Site-specific Immunomodulation for the Healing of Osteoporosis Fractures”為題發表在《Advanced Functional Materials》上。山東大學齊魯醫院博士后尤云昊和山東大學化學與化工學院博士生魏紹銀為該論文的共同第一作者。

圖1.（a）PAMg水凝膠的制備過程示意圖。（b）PAMg水凝膠通過釋放ALN和Mg²⁺抑制破骨細胞、促進成骨、血管生成和免疫調節的作用機制。

  該研究的創新之處在于：（1）雙重交聯協同增效：通過酰胺鍵形成和金屬配位協同作用，將ALN接枝的8-arm-PEG-NHS與鎂離子及8-arm-PEG-NH₂混合形成水凝膠。這種可逆交聯策略不僅有利于水凝膠形成，還能夠在降解過程中持續釋放ALN和Mg²⁺，有效結合了ALN和Mg²⁺的功能。（2）多重機制促進骨修復：釋放的Mg²⁺直接刺激局部細胞（成骨細胞和內皮細胞）的活化與分化，協助骨重建；同時促進巨噬細胞從M1向M2表型極化，建立良好的骨免疫微環境；ALN則有效抑制骨質疏松條件下破骨細胞的過度活性。（3）長效緩釋與力學性能優化：水凝膠在體內可持續釋放ALN和Mg²⁺超過25天，且具有優異的力學性能（壓縮斷裂強度約340 kPa，拉伸強度約81 kPa），能夠維持凝膠的結構完整性。這項研究通過免疫調節和骨誘導活性的雙重調控，為骨質疏松性骨缺損的修復提供了創新性治療策略。

  該研究的論證層層遞進，通過系統的體內外實驗完整地揭示了PAMg水凝膠的作用機制，其核心內容和文章思路可通過以下流程圖展現：

  研究團隊通過系統的實驗數據，全面論證了PAMg水凝膠的優異特性及其促進骨修復的多重機制（圖2-6）。研究首先證實了基于酰胺鍵和金屬配位雙重交聯的PAMg水凝膠具備穩定的三維多孔結構、優異的力學性能（壓縮強度~340 kPa，拉伸強度~81 kPa）以及可持續釋放ALN和Mg²⁺超過25天的能力（圖2）。體外實驗進一步揭示，該水凝膠能直接促進骨髓間充質干細胞的成骨分化（ALP活性、鈣結節形成及成骨標志物表達上調）和人臍靜脈內皮細胞的血管生成（管腔形成與遷移能力增強），同時有效抑制破骨細胞的形成及相關基因表達（圖3-4）。其核心機制在于，團隊證實Mg²⁺的釋放可顯著調控巨噬細胞極化，促使促炎的M1表型向抗炎再生的M2表型轉變，并由此營造的有利微環境能間接強力協同促進成骨和血管生成（圖5-6）。最終，在大鼠骨質疏松性顱骨缺損模型中，團隊證實PAMg水凝膠治療顯著促進了新骨生成（Micro-CT顯示骨體積分數、骨密度等指標最優）和質量修復，其體內免疫調控（M2巨噬細胞增多）、成骨活性和血管生成能力（相關標志物表達增強）同步提升的作用機制得到了驗證（圖7-8）。

圖2. PAMg水凝膠的制備與理化表征。（a）水凝膠形成示意圖。（b）不同水凝膠的宏觀照片。（c）截面SEM圖像。（d）應變依賴流變行為。（e-g）壓縮應力-應變曲線及定量分析。（h）拉伸應力-應變曲線。（i）FTIR光譜。（j）XPS P1s譜圖。（k-m）體內降解行為。（n）ALN和Mg²⁺的體外釋放曲線。

圖3. PAMg水凝膠調控BMMSCs成骨分化的體外行為。（a）成骨相關基因mRNA表達。（b,c）ALP染色及定量結果。（d,e）茜素紅S染色及定量結果。（f,g）成骨相關蛋白表達及定量。（h,i）OPN免疫熒光染色及定量。（j）Mg²⁺促進成骨作用示意圖。

圖4. PAMg水凝膠調控破骨細胞分化及HUVECs血管生成的體外研究。（a）血管相關基因mRNA表達水平。（b,c）血管相關蛋白表達水平及定量分析結果（n = 4）。（d,e）不同處理條件下HUVECs的血管生成能力及定量分析結果。（f,g）劃痕愈合實驗及定量分析結果。（h）PAMg水凝膠中Mg²⁺促進血管生成的作用機制示意圖。（i,j）TRAP染色圖像及定量分析結果。（k）破骨相關基因mRNA表達水平。（l）破骨相關蛋白表達水平。（m）PAMg水凝膠中ALN抑制破骨細胞的作用機制示意圖。

圖5. PAMg水凝膠調控巨噬細胞免疫反應的體外研究。（a）不同處理后RAW 264.7細胞中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-4和IL-10的mRNA表達水平。（b）不同處理后RAW 264.7細胞中CD206、iNOS和ARG1的蛋白表達水平。（c,d）巨噬細胞極化表型及定量結果。（e）促炎細胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-4和IL-10的ELISA分析。（f,g）iNOS的免疫熒光染色圖像及相對平均熒光強度（MFI）定量分析結果。（h）PAMg水凝膠中Mg2?調控免疫反應的機制示意圖。

圖6. 通過巨噬細胞極化調控成骨和血管生成的體外研究。（a）巨噬細胞細胞因子mRNA表達水平。（b）實驗設計示意圖。（c）成骨相關基因表達水平。（d）成骨相關蛋白表達水平。（e,f）ALP和茜素紅S染色及定量分析結果。（g,h）血管形成能力及定量分析結果。（i）劃痕實驗顯示HUVECs遷移能力。（j）血管相關蛋白表達水平。（k）Mg²⁺通過免疫調節調控成骨和血管生成機制示意圖。

圖7. 水凝膠調控骨質疏松骨愈合的體內評價。（a）動物模型構建及相關評價示意圖。（b）移植后0、4和8周的三維Micro-CT圖像。（c）第4和第8周Micro-CT定量分析。（d）第8周缺損區域H&E和Masson染色。

圖8. 水凝膠對骨質疏松性骨缺損中免疫反應、成骨及血管生成的調控評估。（a,b）缺損區域內iNOS與ARG1的免疫熒光染色及定量結果；（c）BMP2與（d）CD31的免疫熒光染色圖。（e）RUNX2與（f）VEGFA的免疫組化染色圖。（g-j）BMP2、RUNX2、CD31及VEGFA的定量分析結果。

  本研究開發了一種兼具免疫調節與成骨誘導活性的雙交聯水凝膠，用于修復骨質疏松性骨缺損。PAMg水凝膠可實現功能性金屬離子與ALN的持續釋放。釋放的Mg²⁺直接刺激局部細胞的激活與分化，從而促進骨重建。此外，Mg²⁺促進巨噬細胞極化從M1型向M2型轉變，從而建立有利的骨免疫微環境。這種轉變間接增強了骨髓間充質干細胞的成骨分化能力，促進血管生成，同時抑制破骨細胞分化。ALN的釋放不僅抑制了骨質疏松狀態下破骨細胞的過度活性，還減輕了破骨細胞誘導的巨噬細胞極化。總體而言，PAMg水凝膠構建了促進骨再生與整合的免疫調節微環境，直接調控局部骨血管形成，顯著提升骨缺損部位的修復效能。該功能性PAMg水凝膠為免疫反應性與成骨誘導性骨組織工程材料開辟了新方向。上述研究工作得到國家自然科學基金與國家重點研發計劃等項目的資助和支持。

  原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202522720