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  可溶性微針（DMNs）作為一種新興的透皮給藥技術(shù)，具有高效、安全、無(wú)痛等優(yōu)勢(shì)。然而，目前基于水溶性聚合物的可溶性微針仍存在載藥量受限、藥物在皮膚內(nèi)溶解與擴(kuò)散速率較低等問(wèn)題，限制了其在需快速起效場(chǎng)景中的應(yīng)用。另一方面，直接將小分子藥物制備成可溶性微針也面臨藥物易結(jié)晶、難以加工等挑戰(zhàn)。

  近日，華中科技大學(xué)朱錦濤、張連斌教授團(tuán)隊(duì)提出了一種通用的超分子工程策略，通過(guò)協(xié)同調(diào)控藥物-硫酸鹽-水分子間的相互作用，有效抑制了小分子藥物的結(jié)晶傾向，成功制備出機(jī)械性能優(yōu)異的無(wú)載體全藥物玻璃態(tài)微針。該微針實(shí)現(xiàn)了100%的藥物負(fù)載，其楊氏模量達(dá)5.1 GPa，溶解速度和擴(kuò)散速率分別達(dá)到傳統(tǒng)聚合物微針的3倍和2.6倍，表現(xiàn)出優(yōu)異的透皮遞送性能。這一創(chuàng)新策略不僅突破了高藥物負(fù)載與快速釋放之間的傳統(tǒng)瓶頸，還為局部麻醉、腦卒中應(yīng)急干預(yù)、神經(jīng)刺激等需快速給藥的臨床應(yīng)用，以及實(shí)時(shí)原位成像與檢測(cè)技術(shù)提供了新的解決方案。

  相關(guān)研究成果以“All Drug Glassy Microneedle Patches for Instantaneous Transdermal Delivery”為題，發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Advanced Materials》。論文第一作者為華中科技大學(xué)博士生陳強(qiáng)。

  與傳統(tǒng)小分子藥物易形成長(zhǎng)程有序晶體結(jié)構(gòu)不同，本研究通過(guò)超分子工程策略制備出具有長(zhǎng)程無(wú)序結(jié)構(gòu)的玻璃態(tài)微針（GMN）。該微針未使用任何聚合物載體，實(shí)現(xiàn)了100%的載藥率。以硫酸妥布霉素（TOBS）為例，經(jīng)工藝優(yōu)化后獲得的TOBS玻璃態(tài)微針表現(xiàn)出典型玻璃特性：無(wú)布拉格衍射峰，具有明顯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（48.6°C），且在400–800 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光學(xué)透過(guò)率可達(dá)約80%，表明其內(nèi)部為均勻無(wú)定形結(jié)構(gòu)。此外，TOBS溶液在高濃度下仍保持低粘度和良好流動(dòng)性，使其能夠精確填充微模具，顯著提高了微針的制備精度和工藝重現(xiàn)性。該策略也適用于其他氨基糖苷類(lèi)抗生素及多種消炎藥，顯示出良好的普適性和應(yīng)用潛力。

圖1. 通過(guò)超分子工程制備的無(wú)載體抗生素玻璃態(tài)微針（A-GMNs）：a) A-GMNs 的超快速溶解和深層皮膚擴(kuò)散的示意圖；b) A-GMN貼片的照片；c) A-GMNs的SEM圖像，包括微針陣列(i)、截面(ii)和針尖表面(iii)；d) A-GMNs的XRD圖譜。e) A-GMNs的DSC熱分析曲線；f) A-GMNs的光學(xué)透過(guò)率曲線。

  TOBS GMNs的玻璃態(tài)特性源于質(zhì)子化氨基、硫酸根離子與水分子之間形成的多重相互作用，該作用促進(jìn)了無(wú)定形分子堆積，有效抑制了有序結(jié)晶。XRD、DSC及POM測(cè)試表明，TOBS樣品具有明確的玻璃化轉(zhuǎn)變行為與各向同性光學(xué)性質(zhì)。相比之下，相同條件下未質(zhì)子化的妥布霉素（TOB）則形成脆性晶體結(jié)構(gòu)，無(wú)玻璃化轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，XRD顯示明顯的布拉格衍射峰，POM中也觀察到雙折射。IR與NMR分析進(jìn)一步表明，硫酸根與質(zhì)子化氨基共同作用破壞了TOB的有序晶格，并通過(guò)大量非定向分子間作用穩(wěn)定了無(wú)序超分子網(wǎng)絡(luò)。水分子（包括自由水與結(jié)構(gòu)水）作為增塑劑，不僅調(diào)節(jié)玻璃態(tài)穩(wěn)定性，也促進(jìn)構(gòu)建多元相互作用的各向同性超分子網(wǎng)絡(luò)。模擬結(jié)果證實(shí)該網(wǎng)絡(luò)中存在豐富多樣的非共價(jià)相互作用模式。這種分子工程與水介導(dǎo)相互作用的協(xié)同效應(yīng)，通過(guò)定制無(wú)定形網(wǎng)絡(luò)克服了小分子藥物結(jié)晶性帶來(lái)的加工難題，同時(shí)藥物-硫酸鹽-水三元協(xié)同交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)也保障了TOBS GMN優(yōu)異的機(jī)械穩(wěn)健性。

圖 2. TOBS GMN的玻璃態(tài)特征： a) 不同角度（0°、120°和240°）下觀察到的 TOBS片和TOB晶體的偏光顯微鏡（POM）圖像；b) TOB晶體的XRD圖譜；c) TOBS GMN與TOB晶體的FTIR光譜；d) TOBS與TOB 的特征性¹³C NMR光譜（600 MHz，D₂O，298 K）；e) TOBS相對(duì)于TOB中氨基/質(zhì)子化氨基相鄰碳原子的化學(xué)位移；f) 經(jīng)兩步等溫升溫程序處理后的TOBS GMNs與TOB晶體的TGA曲線；g) TOBS GMNs在四個(gè)升溫-降溫循環(huán)中的DSC熱分析曲線；h) 基于全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬的TOBS玻璃態(tài)堆積狀態(tài)的分子快照。

  氨基糖苷類(lèi)抗生素全藥玻璃態(tài)微針（TOBS GMN）借助其交聯(lián)超分子網(wǎng)絡(luò)獲得強(qiáng)韌的機(jī)械性能，同時(shí)非共價(jià)鍵特性使其能在皮膚組織中快速溶解與擴(kuò)散，展現(xiàn)出優(yōu)異的藥物遞送動(dòng)力學(xué)，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)聚合物微針緩慢的溶解/擴(kuò)散行為。實(shí)驗(yàn)顯示，TOBS GMN的溶解速度是HA DMNs的3倍，擴(kuò)散速度達(dá)HA/TOBS DMNs的2.6倍。這種高效的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)源于其高溶解度、低溶液粘度及小分子尺寸，極大降低了傳質(zhì)阻力。在載藥率、溶解速率、斷裂力及斷裂百分比等所有評(píng)估指標(biāo)上，TOBS GMN均表現(xiàn)優(yōu)異，性能超越以往報(bào)道的DMN系統(tǒng)。

圖 3. TOBS GMNs的溶解與擴(kuò)散特性評(píng)估： a) 水滴滴加到TOBS和HA片的表面的時(shí)間序列照片；b) TOBS GMNs和HA DMNs在豬皮中溶解的光學(xué)顯微圖像；c) 示意圖及共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像展示了TOBS-RhB（紅色熒光信號(hào)）在TOBS GMN中的時(shí)間依賴性擴(kuò)散行為，以及HA-FITC（綠色熒光信號(hào)）/TOBS-RhB在HA/TOBS DMN中的擴(kuò)散行為；d) 玫瑰圖總結(jié)了TOBS GMNs、HA/TOBS DMNs 及文獻(xiàn)報(bào)道DMNs的載藥率、溶解速率、斷裂力和斷裂百分比。

  TOBS GMNs對(duì)生物膜感染的皮膚傷口及皮下囊腫展現(xiàn)出顯著的治療效果。其強(qiáng)韌的機(jī)械性能和超快的溶解-擴(kuò)散特性使其能夠有效刺穿細(xì)菌生物膜，將藥物高效遞送至傷口深層，從而清除生物膜和深層細(xì)菌，抑制感染進(jìn)展。同時(shí)，TOBS GMNs可有效抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α和IL-1β）的分泌，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合。

圖 4. TOBS GMNs在生物膜感染BALB/c小鼠中的體內(nèi)傷口愈合活性： a) S. aureus生物膜感染傷口的治療流程示意圖；b) BALB/c小鼠在不同時(shí)間點(diǎn)接受PBS、TOBS凝膠、HA/TOBS DMN和TOBS GMN處理后的傷口照片；c) 傷口組織的革蘭染色圖像，黑色箭頭代表被紫色染色的S. aureus；d) 不同處理組傷口形態(tài)在11天內(nèi)的疊加示意圖；e) 傷口閉合隨時(shí)間變化的熱圖，展示11天內(nèi)傷口逐漸收縮的情況；f) 傷口組織在處理后的促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-a 和 IL-1b）定量PCR分析。

  原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202512849