面神經損傷（FNI）仍是臨床重大挑戰，常導致嚴重功能障礙及社會負擔。施萬細胞在神經修復中起關鍵作用，但其再生能力受到損傷部位缺氧微環境的限制。為此，他們開發了光響應性小球藻水凝膠（C-Gel），可在光照下控制釋氧，并探究其治療機制。體外實驗表明，光照下的C-Gel顯著促進RSC96施萬細胞的增殖、遷移及分泌功能，同時降低活性氧（ROS）、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）水平。此外，C-Gel調控巨噬細胞極化，促使其由促炎性M1表型（iNOS與TNF-α高表達）向抗炎性M2表型（Arg-1與IL-10表達增加）轉化。M2條件培養基進一步誘導施萬細胞分泌神經營養因子（NGF、GDNF）、黏附分子（NCAM-1）、再生相關蛋白（C-JUN）及髓鞘相關蛋白如髓鞘堿性蛋白（MBP）和髓鞘相關糖蛋白（MAG）。在面神經擠壓傷模型中，C-Gel光照治療顯著改善FNI行為學評分，并通過降低ROS、HIF-1α與TNF-α水平減輕炎癥反應。更重要的是，C-Gel促進施萬細胞介導的髓鞘重塑，S100與NF200蛋白活化證實此過程。RNA測序揭示C-Gel光照上調PI3K-Akt和Ca2?信號通路。本研究提出了一種整合氧調控與免疫調節的新型生物材料策略，為推進面神經損傷修復治療提供了新見解。
面神經（第七對腦神經）是最關鍵的腦神經之一，包含運動神經、感覺神經及副交感神經纖維。由于其解剖路徑長且分布表淺，該神經極易因手術、創傷、感染及腫瘤受損。面神經損傷（FNI）常導致面癱，引發顯著容貌缺陷與心理困擾，嚴重影響患者生活質量。其獨特的解剖特征與病理生理機制使FNI修復更為復雜，治療難度遠超其他腦神經損傷。
鑒于氧調控對施萬細胞（SCs）功能與巨噬細胞極化的關鍵作用，作者提出：一種光響應性釋氧生物材料或可為FNI修復提供創新解決方案。本研究開發的光響應性C-Gel水凝膠能實現時空可控供氧。通過整合體外體內實驗，系統評估了C-Gel對施萬細胞增殖、遷移、神經營養分泌及巨噬細胞極化的影響。進一步利用大鼠面神經擠壓傷模型證實，C-Gel可加速神經功能恢復，并通過RNA測序闡明其分子機制。本研究提出的新型生物材料策略，通過協同氧調控與免疫調節應對FNI修復挑戰，不僅深化了巨噬細胞-施萬細胞互作機制認知，更為其他缺氧相關疾病提供了具潛力的治療策略。研究設計示意圖如下（Scheme 1）。
Scheme 1
1、C-Gel增殖與表征
小球藻在BG-11液體培養基與C-Gel中持續增殖17天（圖1A）。第5、9天時，BG-11懸液（綠箭頭）與C-Gel（粉箭頭）中的藻細胞均處于增殖期（圖1A）。第13-17天，液態/水凝膠體系中的藻細胞體積增大，色素體偏向分布（紅箭頭），此現象歸因于代謝產物積累與營養耗竭引發的細胞衰老。值得注意的是，C-Gel組藻細胞密度（第5、9、13、17天粉箭頭）顯著高于BG-11組（圖1B,1D）。C-Gel通過固定化封裝藻細胞于凝膠基質（圖1F），增強光照吸收與營養傳輸。掃描電鏡證實C-Gel促進細胞黏附、營養輸送及代謝廢物清除，為藻細胞提供最優生長環境。
C-Gel釋氧性能系統評估顯示：在5×10? cells/mL藻密度下，660nm光照（2000 lx）4小時后達最高產氧率（16.773±0.472 mg/L）（圖1E）。該材料具快速光響應性：同等藻密度下，30分鐘光/暗循環即刻觸發釋氧（圖1G）。連續光照8天仍維持穩定釋氧（圖1I），證實其持續光合活性。產氧速率可通過光照參數精準調控[24]，與前期研究一致[21,25]。降解實驗表明C-Gel于8日內逐漸崩解，14天后降解率＞80%（圖1C,1H），其可控降解特性與光響應釋氧能力，完美適配需時序調控功能的生物醫學應用。
流變學表征驗證C-Gel結構穩定性：頻率掃描（0.1-50 Hz, 1%應變）顯示儲能模量（G′）始終高于損耗模量（G″），證實凝膠以彈性主導（圖1J）。相較于純海藻酸鹽水凝膠（Gel），摻入小球藻使G′微升，源于分子鏈纏結增強與聚合物網絡強化[26]。應變掃描確定~10%臨界應變點，超此值將引發不可逆結構破壞（圖1K）。綜上流變特性彰顯C-Gel在生理應力下的卓越穩定性。該材料集光控釋氧、可調降解與機械耐久性于一體，為神經組織修復中的缺氧難題提供精準解決方案。
圖1
2、面神經損傷（FNI）模型構建流程包括左側神經分離、鉗夾及C-Gel注射（圖2A）。光療組通過660nm光照（2000 lx，12小時/天）激活C-Gel釋氧。實時溶氧監測證實光照8天持續維持>13.763±0.671 mg/L氧濃度（圖1G,I）。該波長特異性氧調控機制此前已在縮小心肌梗死范圍、促進乳腺癌細胞凋亡及加速糖尿病創面愈合中得到驗證。行為學評分確認模型構建成功（圖2C）：術后FNI模型大鼠出現左側面癱特征，表現為瞼裂閉合延遲、觸須運動減弱及鼻尖向右偏斜（圖2A），評分升至5分（對照組為0分）。第5-14天，C-Gel光療組行為學評分顯著優于FNI組與暗處理組，證實光控釋氧促進神經修復（圖2C）。第14天組織學顯示：光療組神經結構保存最完整，軸突完整性優于FNI組與暗處理組（圖2D）。對照組神經纖維排列規整（圖2E），FNI組出現髓鞘崩解（藍箭頭）及空泡變性（紅箭頭），暗處理組存在髓鞘溶解（藍箭頭）與無髓鞘軸突（紅箭頭）。光療組雖部分軸輕微萎縮（紅箭頭），但纖維密度增高、髓鞘增厚且分布均勻（圖2E）。
圖2
本研究成功開發出具有優異生物相容性的光響應性釋氧C-Gel水凝膠。該材料顯著提升施萬細胞（SCs）增殖能力與神經營養分泌功能，并有效調控巨噬細胞向M2型極化。體內實驗進一步證實，C-Gel能促進面神經損傷（FNI）修復，并通過圖示（Scheme 2）揭示其潛在分子機制。該策略為增強面神經損傷修復與再生提供了前景廣闊的新途徑。
Scheme 2
研究獲本研究得到四川省科技廳研究與發展計劃重點項目（2022YFSY0046）、中央高校基本科研業務費項目（wgh2682023ZTPY065）和四川省中醫藥管理局項目（2020JC0127）的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202501123
魏桂花團隊簡介：
魏桂花老師團隊主要靶向于神經病理性疼痛的治療和神經損傷的修復，包括但不限于：
1.基于壓電材料產生的電刺激對神經損傷修復、緩解神經病理性疼痛的作用及機制研究
2.基于生物信息學及體內實驗探究中藥復方緩解神經病理性疼痛的作用及機制
3.基于微藻可控產氧策略改善缺氧微環境促進神經損傷修復的作用及機制研究
